人类的生存发展史在某种程度上说就是与病原微生物相互斗争的历史。病原微生物通过各种途径感染机体后引起一系列反应。人体对于大多数病原体感染后经机体的免疫清除或积极治疗后都能完全恢复正常，但少数病原体因机体的免疫反应弱或者处于免疫耐受状态、或者病原体少、致病力弱等原因而变为隐性感染者、携带者或潜伏感染者。HBV所引起的慢性感染就是最为典型的因免疫耐受而导致的。本文综述了近50年来学者对于HBV感染后免疫反应的认识及研究进展。
人们观察到HBV感染后的临床结局是不一样的。在成年期感染HBV，大多数患者表现为急性乙型肝炎，不经过治疗几乎都可以自行清除体内的病毒，只有1%~5%的患者转化为慢性感染；1～5岁的儿童感染HBV约30%~50%发展成慢性感染；而于围产期感染HBV的新生儿感染慢性化的几率却高达80%~90%。对此，有学者认为这样不同的表现是由不同年龄段感染HBV后宿主免疫状态不同所致。到目前为止，对于慢性HBV感染，学者们认为其原因应该是多方面、多因素的，主要与机体对HBV的免疫耐受、HBV DNA载量过高、HBV发生变异、治疗不及时或者不规范等有关，而机体对HBV的免疫耐受是感染慢性化的最主要原因。
人体的免疫系统在发育成熟的过程中要经历一系列的“选择”，能识别自身抗原的未成熟T淋巴细胞及B淋巴细胞将会发生阴性选择，导致克隆消除，形成对自身组织的免疫耐受。正常生理情况下，这种“选择”过程可以保证自身免疫系统的稳定而不会发生自身免疫性疾病。但在某些病理情况下，这种“选择”过程可以被病原微生物利用来逃逸宿主的免疫清除，成为病原体持续感染人体的一种有效途径。
2.1树突状细胞（DC）与免疫耐受
DC是目前所知功能最强的专职性抗原递呈细胞，不仅能显著刺激初始T淋巴细胞增殖，而且可直接激活初始T淋巴细胞应答反应，还可分泌多种细胞因子和趋化因子而调节其他免疫细胞的功能。
2.2细胞毒性T淋巴细胞（CTL）与免疫耐受
效应性CTL由CD8+T淋巴细胞在外周淋巴组织内增殖、分化而来，然后在趋化因子作用下离开淋巴组织向感染灶部位集聚，特异性地杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞等，而不损伤正常组织。
2.3Th和细胞因子与免疫耐受
初始CD4+T淋巴细胞接受抗原刺激后可以分化为不同的Th亚群，包括Th1、Th2、Th3和Th17等亚群，并通过分泌不同的细胞因子来调节体液免疫和细胞免疫功能。Th1主要分泌IFNγ、TNF等细胞因子，诱发细胞免疫反应以抗HBV等病原体的感染。Th2主要分泌IL类细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等）以诱导和促进B淋巴细胞介导的体液免疫应答。在生理情况下，Th1/Th2相互制约而处于平衡状态，以维持机体正常的免疫功能，并在机体感染的发病中发挥重要作用。在HBV感染人体后，肝脏微环境的改变以及HBV的某些成份，如HBeAg可以促使Th1细胞群向Th2细胞群转化，引起Th1/Th2的失衡，Th1分泌的抗病毒物质减少，抗HBV特异性T淋巴细胞免疫应答功能减弱，导致HBV感染慢性化。
2.4 HBV基因型及基因组变异与免疫耐受
目前研究发现HBV共包含8个主要的基因型（A~H）和2个新发现的基因型（I和J）。我国以基因C型和B型为主。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。A2亚型主要引起成年人慢性HBV感染，B、C型共同感染是东亚地区经母婴传播HBV感染慢性化的主要原因。HBV基因组结构独特而精密，但易于突变，且某些特殊位点的突变可能与HBV感染慢性化有关。前S区缺失突变是最常报道的突变。
2.5宿主基因多态性与免疫耐受
人类白细胞抗原（HLA）基因复合体为人类主要组织相容性复合体，是决定宿主免疫能力最重要的遗传因素，也是与HBV感染临床结局有关的最主要的宿主因素之一。全基因组关联分析已经表明HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR基因座附近位点的单核苷酸基因多态性与HBV感染的临床结局密切相关。近年来HLA基因多态性与HBV慢性感染的关系已成为研究的热点。
寻求打破HBV免疫耐受一直是研究的热点和难点，人们想尽各种办法来解决这一难题，例如将核苷和核苷酸类药物与聚乙二醇干扰素α联合或序贯使用以期提高HBsAg的阴转率、治疗性疫苗的研究、各种免疫增强剂的使用及小分子抗病毒药物的研发等，但目前仍无重大实质性的进展。近些年随着对HBV免疫耐受相关的研究取得了一些进展，同时也引出了更多的需要深入探究的问题：HBV感染后，既然在所谓的免疫耐受期可以观察到宿主抗HBV的免疫反应，那么是否应该对传统的免疫耐受概念进行重新定义或者对HBV感染人体后的自然过程进行重新划分呢？最重要的是在抗病毒治疗时机的选择上是否可以考虑在免疫耐受期有所作为呢？既然婴幼儿患者的免疫系统具有可塑性，那么当HBV在其体内存在时间较短，婴幼儿的免疫系统尚未完全成熟时，是否是HBV治疗的最佳时间点呢？在治疗上打破HBV感染免疫耐受有无其他的新药、新方法等一系列问题有待进一步研究揭秘。
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