在治疗任何病的过程中，最害怕的一种结果就是产生耐药性。抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大难题，HBV（乙肝）耐药可能会带来严重的危害。专家指出，在拥有多个乙肝抗病毒治疗药物的今天，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。

造成耐药的原因很多，如乙肝患病率高，病人众多，用药时间长的原因，他曾在他的病人中发现有一家三口人全部都是乙肝病毒阳性，肝功能不好，都在用核苷类似物治疗，检测发现，他们对乙肝药物产生了耐药。

这样的例子不是个别现象。据估算，我国乙肝耐药者约有8-10万；此外，滥用药物也是一个重要原因，例如有的乙肝孕妇，为预防将来出生的孩子不得乙肝而选用核苷类似物预防；还有的病人擅自停药；而非专科的医务人员不规范用药也是造成耐药的原因。

耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗的药物疗效降低。耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处，会发生病毒反弹，血清转氨酶升高，HBeAg血清转换率降低，肝脏病理进展，肝硬化病人出现肝功能失代偿和死亡，肝移植后肝炎复发率增高。

不同的研究表明，目前已上市的几种核苷类似物中，拉米夫定治疗5年耐药率60%-70%；阿德福韦治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定，治疗5年时，HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%；替比夫定治疗2年时，初治患者发生基因型耐药率为22%（HBeAg阳性）、9%（HBeAg阴性）；恩替卡韦治疗初治患者4年时，基因型耐药率低于1%-2%。

需要强调的是，在对不同研究中不同药物的耐药发生率进行分析时，首先要清楚耐药的定义，其次要考虑目标人群、时间、耐药发生率计算方法以及检测技术。