人感染乙肝病毒后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性乙肝病毒感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染乙肝病毒者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染。其乙肝病毒感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。免疫耐受期的特点是乙肝病毒复制活跃，血清表面抗原和E抗原阳性，乙肝病毒DNA滴度较高，血清丙氨酸氨基转移酶水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清乙肝病毒DNA滴度>105拷贝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT／AST水平正常，肝组织学无明显炎症。

在青少年和成人期感染乙肝病毒者中，仅5%~10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低(非)复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生(产)期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。

慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换，且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高。

乙肝病毒感染是肝癌的重要相关因素。肝硬化患者发生肝癌的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症及HBV DNA持续高水平(≥105拷贝/ml)等。在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和肝癌。但有少部分与乙肝病毒感染相关的肝癌患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，乙肝病毒病毒载量更为重要。