肝营养专题1：终末期肝病营养不良：建议及营养支持

终末期肝病营养不良：建议及营养支持

摘要

营养不良已越来越被认可为一个可以影响终末期肝病（end-stage liver disease, ESLD）病人的临床结果的重要预后因素。尽管营养不良不包括在Child - Pugh分级中，但它的存在应同其它并发症， 如腹水和肝性脑病，一样引起临床医师的重视。引起肝硬化患者代谢状态失衡的病理生理机制和临床条件多种多样，相互交织。营养成分提供不足，肝硬化的高代谢状态，肝脏合成能力降低和营养物质的吸收受损是破坏ESLD代谢平衡的主要原因。简单而且易于操作的、用来确定患者接近营养不良状况的方法是非常必要的，以便为那些最需要的患者提供营养支持。据欧洲临床营养与代谢学会称，主观整体评定法和人体学参数是可靠的用于评估肝硬化患者营养状态的简单的床边方法。纠正受影响病人的营养缺乏是必须性的。避免酒精和过量脂肪，以及4-6餐/天含碳水化合物和蛋白质的饮食是最常见的建议。对于严重的营养不良，通常建议启动肠道进食和/或使用特殊配方的，如支链氨基酸酸丰富的营养混合物。肠内营养可以改善营养状态和肝功能，减少并发症，延长生命，因此在此指出。

关键词: 肝硬化；肝病；营养不良；营养支持；建议

介绍

营养不良目前被认为是一个最重要的肝硬化预后因素，应同其它常见并发症的存在，如肝硬化肝性脑病或腹水一样引起临床医师的重视1,2.。早期的Child-Turcotte1分级中，营养状况作为评估终末期肝病（end-stage liver disease, ESLD）的预后标准之一，一直使用到1973年。而在修改后的Child - Pugh分级中，营养状况被凝血酶原时间替换。

已发现80％ 3的肝硬化病人普遍存在营养不良，但最惊人是，在一些临床试验中发现，即使Child - Pugh分级为A级的患者，营养不良率高达25％4。这些正在进行中的研究的临床重要性在于，营养不良患者有相当高的发病率和死亡率3、5,6， 早期进行补充营养不足的干预可以延长寿命，改善生活质量，减少并发症，准备更成功的肝移植。.5, 7

遗憾的是，人们应记住，在日常临床实践中评估肝硬化营养不良是相当困难的，因为所用方法的客观性和腹水滞留趋势可能会改变判断结果6。因此，不同的营养状态参数已被应用和评价，其中有些是非常可用和容易的，并且不限于专家使用。

2006年1月欧洲临床营养学与代谢学会 (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, ESPEN) 针对肝病的肠内营养发出了具体的指南，可以很容易地应用于住院病人及门诊病人.8。该指南建议使用简单的床边方法，如主观整体评估法（Subjective Global Assessment, SGA）和人体学参数，识别患者营养低下的高危状态9。为了定量营养不良，使用生物电阻抗分析（bioelectric impedance analysis, BIA）测量相位角或体细胞数量的方法已被开始应用6，9。ESPEN指南强调的是，确定那些真正的肝硬化营养不良具有重要的临床意义，因为“肠内营养可以改善营养状况和肝功能，减少并发症及延长生命，因此建议使用”1,9。

肝硬化营养不良诱因

营养摄入减少

大多数的肝硬化患者无意识地遵循低热量的饮食，其往往是一个引起肝硬化各种副作用的原因。最常见的食欲不振的原因，目前归因于细胞因子的存在，如肿瘤坏死因子（TNF –α ）10，及酒精引起的厌食。此外，由于胃容受性受损引起的早饱11,12，与由于临床上明显的腹水10引起的胃扩张能力受损，往往是导致营养不足的原因。

慢性肝病患者有腹痛，恶心，腹胀3等症状，并发现有肠道蠕动改变13，所有这些都会导致功能性消化不良。正如Kalaitzakis等人特别强调的3，与近期体重下降、健康受损的生活质量及肝脏疾病的严重性相关的的胃肠道症状正日益严重。

另外一个重要的因素是由于门静脉高压导致的消化和营养吸收障碍，这表明通过肝内门腔分流术（transjugular intrahepatic portocaval shunts, TIPS）或药物控制门静脉压，可以提高病人的营养状况10。在胆汁淤积性肝病中，腔内胆汁盐浓度的减少是另一个导致吸收受损的原因14,15，尤其是脂溶性维生素如维生素A、D、E和K的吸收。

此外，细菌过度生长，一些肠道疾病的共存（如肠道炎症，腹泻），胰腺功能不全，黏膜充血和绒毛萎缩也会加重营养吸收和利用的障碍。

遗憾的是，太多的临床医生为避免肝脏脑病，通常规定一个低蛋白饮食，这会导致营养状况更差。其他医源性蛋白质及能量损失的原因，还有由于多次住院而导致的不能进行正常的日常进食10。

高代谢状态。

公认地， 肝硬化的高动力循环会导致系统血舒张，血管血容量扩大。作为直接的影响，心脏的血容量增加，因此对宏观和微观营养元素的利用会加强，这是高能量消耗和需求的最常见原因。

在肝硬化患者中，34％被认为处于高代谢状态16，其静息能量消耗是正常值的120％1。肝硬化患者促炎及抗炎细胞因子的水平提高17,18，代表高代谢状态是细胞因子驱动的。

在不同的情况下，病人会没有任何明显原因地从正常代谢状态转变为快速代谢状态。但是，应注意，高代谢患者肠道屏障功能的损害会导致肠道细菌移位。可能产生的影响有自发性细菌性腹膜炎，肝性脑病恶化，不明原因的发热，及一些能促进蛋白质分解和能量消耗增加的并发症。在这种情况下，患者可能出现健康和营养状况恶化，并可能转移到一个更高的Child - Pugh分级10。

宏观和微观营养元素合成或吸收不足

引起体内蛋白质丢失的其他重要因素有，受影响肝脏对各种蛋白质的合成不足，肝硬化蛋白存储量下降，肠肝循环受到影响。加上，门脉高压性肠病引起的营养吸收受损，我们不难得出这样的结论，提供给肝硬化患者适量的能量是非常不容易的。

据观察，肝硬化患者中，经一夜空腹，转换到利用体内蛋白质来源的氨基酸进行糖异生往往是规律。由于肝细胞的合成能力受损，缺乏足够数量的肝糖原储备，造成的结果是动员骨骼肌氨基酸以提供适量的葡萄糖。这种情况在健康人禁食3天后19,20也会观察到，体现了肝硬化患者大部分肝损害后所承受的痛苦。

此外，肝硬化经常发生维生素和微量元素缺乏。正如前面已经提到过的，胆汁淤积和门脉高压性肠病可能导致脂肪和脂溶性维生素吸收受损。可造成的具体不足有，如维生素A缺乏，钙和维生素D的吸收不良引起的骨质疏松，叶酸，核黄素，烟酰胺，泛酸，比哆醇 ( 维生素B6 )，维生素B12和硫胺素的缺乏14,15。锌，镁，钠，磷的水平下降也很常见1,14。值得一提的是，缺锌可影响伤口愈合，免疫反应，蛋白质代谢，并改变食欲和味觉15。

ESLD中，由于肝硬化并发症或医源性干预措施造成的蛋白质及矿物质的丢失是一种常见的临床状况。最常见的医源性干预是使用利尿剂解决腹水和水肿，常用乳果糖来改变肠道菌群，以及多此执行穿刺术。最后但并非最不重要的，由于食管和胃静脉曲张造成的隐性或显性的失血，以及肠道溃疡或门脉性肠病，是一些蛋白质损失的主要原因1。

除了既定的门脉高压性肠病，其他情况，如肠道菌群的改变，胆盐及胰酶的合成和分泌降低，也是营养元素流失的重要原因。

营养不良的评估

前一段时间，对肝硬化进行适当的代偿与失代偿分类，及根据患者预后和寿命对其进行分类的要求出现了。一个简单易记的方法是对ESLD病人进行快速营养评估，以便计划适当的干预和长期随访的关键。

到目前为止，全球公认的最容易的，对肝硬化患者的临床状况和疾病的严重程度进行评估的方法有，Child - Pugh分级和终末期肝病模型（model for end stage liver disease, MELD评分）21-24。

Child - Pugh分级是一直使用到七十年代初的Child-Turcotte分级21的演化，Child - Pugh分级系统认为五个因素会影响预后和生存。这五个因素是腹水，肝性脑病，胆红素水平，白蛋白，凝血酶原时间。遗憾的是，营养状况这个被公认的能影响预后和生存的因素，是不包括在Child - Pugh分级内的。此外，对Child - Pugh分级的主要批评是它在评估肝性脑病甚至腹水的主观性，当不同的医师进行分级，可能会得到有争议的结果。不过，它还是最常见的对肝硬化分类的可行方法。

MELD分类肯定是更难应用，但它却被医生广泛使用和普遍接受。

然而，前面所提到的方法，在他们的评分系统中忽略了营养不足这一因素，从而忽略了营养不足和营养不良会对整个肝硬化的发病率和死亡率发挥重大作用这一事实。目前，普遍使用的用来评估营养状况和检测营养不良的方法是SGA和人体测量学参数9。

作为一个能评估患者营养不良的实际床边方法，SGA被ESPEN推荐使用9。它通过病史和体检收集临床资料。SGA被认为是可靠的，因为它需要计算近期体重是否减轻或增加，而且不受水肿或腹水形成的影响5。

除了用SGA的问卷收集数据，ESPEN建议使用一些简单的、不受腹水和周围水肿影响的人体测量学参数评估营养不良5,9。这些参数包括上臂肌围（mid-arm muscle circumference, MAMC）或上臂围（mid-arm circumference, MAC）和三头肌皮褶厚度（triceps skin fold thickness, TST）。但是建议由经验丰富的医生执行，以避免检查者间及检查者自身的差异。18-74岁的患者，MAMC和/或TST值低于5个百分点，74岁以上的患者，低于10个百分点可诊断为营养不良6。

寻求一个能评估ESLD营养不良的简单方法仍是一个挑战。一项Campillo等人的研究证明，体重指数（BMI）是一个可靠的评估营养不良的参数，因为它根据腹水的存在和严重性，使用不同的BMI临界值6。例如，没有腹水BMI值低于22，轻度腹水BMI值为23，与重度腹水BMI值25都被认为是营养不良。

Alvaresda Silva 和 Reverbel da Silveira 25使用测力计测量手握力，把它作为一个简单的方法来检测有营养不良和营养风险的患者。通过将结果与标准的SGA比较，他们得出结论，手握力检查可被视为一个可靠的且易执行的方法。

在另一项由来自伦敦皇家自由医院的Gunsar等人的研究中，评价了一种改良的SGA方法5。皇家自由医院的SGA部门把一个主观的营养状况评估与BMI，TST，MAMC和主观覆盖26相结合，这种改良的SGA证明与死亡率是显著相关的（图1）。当然还有更复杂的分析身体组成的方法，如生物电阻抗分析法和双能X线 吸光测定法，但这些仅用于特殊中心，成本效益肯定不如前面的方法。

能量和蛋白质的需求

蛋白质的补充

ESLD患者的首要目标应该是保持自己的体重，避免一切有意或无意地减轻体重的可能，以及保持富含宏观和微观营养元素的饮食。由于前面提到的原因，这种努力可能被认为是一项不可能完成的任务。

肝硬化患者应接受每天35〜40千卡/公斤的热量，蛋白质摄入量每天至少1.6克/公斤1,9。对于那些代偿期的肝硬化，进行正常饮食就可以达到这一目标，对碳水化合物，蛋白质或脂肪的摄入不需任何限制。对于那些失代偿期的肝硬化，往往推荐和规定一些加餐27。

据2006年ESPEN的共识报告指出9，轻度肝性脑病（I级和II级）不能作为一个饮食或蛋白质限制的理由，强调了这样的事实，那就是营养不良应理所当然地被认为是一个消极的预后因素。然而有一个例外，对于那些重度肝性脑病（III级和IV级）的患者应该禁止摄入蛋白质1。上述否定了长期以来认为的蛋白质摄入会很容易恶化肝性脑病的观点。现在看来，也许过度使用这个限制是没有道理的。最近在澳大利亚新南威尔士和澳大利亚首都直辖区进行的两个研究中，分别令人吃惊地描述了占58％和36％的营养师， 继2006年ESPEN指南一年后，对肝性脑病患者持续限制蛋白的摄入持质疑态度28。另外，除静脉曲张出血和严重的肝性脑病外，应避免对患者住院期间长时间地禁止食物的摄入。应开始早期肠道进食2。医师也应牢记，不剥夺病人的正餐及安排好测试和检查，以便不会让他们的病人长时间挨饿。经常住院的病人的确是有这个风险的。

ESLD时，肝脏已经失去了一些合成及代谢蛋白质、糖原和极低密度脂蛋（very low-density lipoprotein, VLDL）的能力。结果就是肝脏不能再调节代谢。 因此，连续供给营养元素是必需的。欧文等人已表明，肝硬化患者经一夜饥饿后导致的代谢状态类似于健康人经过3天的饥饿状态.19，20 这是个非常有趣的研究，因为它表明，在受影响的肝脏内，肝糖原储备极低，作为后果，肝硬化患者会利用体内蛋白质来源的氨基酸进行糖异生以维持现状。这就意味着，为了维持适当的身体组成，患者应该有一个晚夜间加餐，以避免因饥饿引起的糖异生.29- 32 应强制规律的饮食，也可建议一些特殊的膳食方案。

正常人热量需求是每天35-40千卡/公斤，其中蛋白质摄入量每天应达1.2-1.6克/公斤。1，9这就意味着一个75公斤体重的病人，每天应摄取2625-3000大卡的热量，其中包括每天约90-120克的蛋白质，也就是说360 -480千卡总能量应是蛋白质来源的。建议摄入蛋白质的确切数量应取决于营养不良的严重程度和受影响病人的情况。当然，医师的作用就是引导病人进入合成代谢的状态。

碳水化合物和脂肪

在规定的饮食中，应该没有对碳水化合物摄入的限制，14即使对糖尿病患者群或属于胰岛素抵抗的亚患者群。这种情况并不少见。事实上，40-50％的ESLD患者患有胰岛素抵抗糖尿病。14,33确切原因因患者而不同，最多的原因是由于酒精毒害胰岛而引起的慢性高胰岛素血症，肝脏肝糖原储备减少，从骨骼肌摄取葡萄糖受损14。当肝硬化水平达到80％的肝细胞功能失调时，由于高胰岛素血症引起的低血糖时常发生。然而，用葡萄糖纠正低血糖又会导致抗高血糖。33

因此，多餐是需要的，以提供连续而规律的营养素流入。推荐四到六餐含丰富碳水化合物的饮食。27

由于酒精对糖异生的限制，因此对持续酗酒的肝硬化患者，需要作进一步的营养支持以避免低血糖的危险。重要的是应当认真考虑戒酒。饮酒不仅加重肝功能，而且有潜在的恶化营养不良的负面作用。酒精性厌食，空白能量的摄入，以及缼餐等是肝脏疾病患者应当禁酒的原因。

肝脏功能受损的患者增加脂肪的吸收会加重肝脏炎症和纤维化。脂肪是通过门脉吸收的34，因此是直接进入肝脏的。过量的脂肪摄入加上肝脏VLDL释放受损，可导致肝脏脂肪储存增加，使已受病的肝脏不能耐受过剩的脂肪摄入。

肠外与肠内营养

另一个应该讨论的问题是对住院的肝硬化患者给予营养的方法。对重症ESLD患者， 通常进行肠道营养，例如鼻饲，肠外营养及经口摄入。大多数的主治医师不会马上开始肠内营养，理由是许多病人能自主进食，经几天后一般健康状况和肝功能都会改善。肝硬化患者尽可能进行口服进食以及进行一些口服营养补充，在许多医院科室已成基本规则。正如坎皮略等人的研究结果表明，长时间住院后，多数患者经过营养支持和营养师的帮助下，在2-3星期内，通过正常进食而获取营养素的能力都有所改善。35

然而，对重症病人，建议肠内营养补充。根据ESPEN指南，不能经口进食满足其能量需求的病人，即使有适合的营养支持，都是进行肠内营养补充的人选。即使有食管静脉曲张时也建议使用管饲。腹水病人建议应用浓缩的全蛋白配方和高热量营养物质配方。对肠内营养期间产生肝性脑病的患者，实行富含支链氨基酸（BCAA）的营养支持。9

在决定危重病人的肠内或肠外营养时，必须权衡反复呕吐或腹泻，以及鼻饲时支气管吸入与肠外营养时的并发症之间的风险。4化脓性并发症和静脉输液负荷过度往往在肠外营养时发生。36

维生素和矿物质的需要

一般不建议给ESLD患者补充维生素和矿物质，但在出现各种矿物质和维生素缺乏并发症时，要根据个体有不同的营养支持。因此，有各种营养不足的临床症状存在时，需要进行明确的补充。14

ESLD最常见的并发症之一是骨质疏松症。特别是以前有吸烟习惯，年长和有骨折史的患者都要补充营养素。建议给，特别是对胆汁淤积患者，1200-1500毫克的钙和400-800单位维生素D。有骨质疏松症存在时，建议另给双磷酸脂。14 缺乏维生素A会导致夜盲症和角膜干燥，所以建议每4周应用100.000-200.000单位的维生素A。14

有高风险出血时，如凝血酶原时间短和食管静脉曲张，要经常补充维生素K。建议每4星期肠外给10毫克的维生素K。14

一般建议有腹水和水肿的ESLD患者， 实行少于2-3克/天的低钠饮食。因为忽略许多种类食品，并且难以理解，病人往往很难实施这样的饮食。

营养补充

ESPEN营养指南的共识报告指出，当患者不能通过饮食满足其能量需求时，即使有个体化的营养方案，肠内营养补充是非常可取的。如果肝硬化患者不能从食物获取足够的营养素，经口营养补充或管饲是必需的。建议对营养不良患者使用全蛋白配方， 对腹水患者应用浓缩的高能量营养物质配方。9 纠正肠内营养期间发生肝性脑病的患者，或一般的晚期肝硬化患者的营养不良的一个较新趋势是，使用富含BCAA的营养混合物。9口服BCAA配方含有异亮氨酸，亮氨酸和缬氨酸，葡萄糖和脂类，提供了丰富的必需营养素。27

一些研究调查了在ESLD患者推荐的饮食中添加支链氨基酸的好处。结论是有争论的，34 但大多数专家倾向，如果给既定营养不足的病人BCAA，可以改善临床结果。9,27,37

建议使用BCAA第一个也是最广为接受的临床状况，如ESPEN指南所述，是肝性脑病患者耐受肠内蛋白质。 BCAA在肝性脑病的确切作用可以用它在血脑屏障中的病理生理作用来解释。肝性脑病患者色氨酸的脑摄取量增加，原因是肝硬化时内源性BCAA/色氨酸比值减少。这种情况的实际原因是高胰岛素血症和受损伤肝脏清除已吸收的非BCAA能力下降。由于BCAA与色氨酸在血脑屏障中竞争相同的氨基酸载体，两者比例下降导致色氨酸更容易进入大脑循环。38,39

一项为证明BCAA对不能耐受蛋白质的肝性脑病患者有疗效的研究中，纳入了一些不能摄取超过40克蛋白质的无肝性脑病恶化的病人。给他们70克蛋白质，分别以酪蛋白或BCAA补充剂的形式。酪蛋白组几乎一半患者肝性脑病恶化，而BCAA组只有一例恶化。40这项研究为ESPEN指南建议使用BCAA配方提供了依据。

BCAA还有一个能量代谢作用。他们不仅是蛋白质合成的底物，他们还能调节蛋白质的合成，从而使骨骼肌完好无损。如果保持睡前长期使用BCAA，肝硬化患者的血清蛋白会增加约10％。38

肝硬化时，高胰岛素血症发病率增加，导致了内源性骨骼肌吸收BCAA增加，用以作为能源物质的底物。41,42 BCAA也被病人骨骼肌进行氨降解时所需。因此，循环BCAA水平降低会导致骨骼肌萎缩及蛋白质合成受损。可以很容易得出这样的结论，通过口服补充BCAA有助于肝硬化患者从能量分解代谢状态转变到能量合成代谢状态。

由Nakaya等人进行的一项研究已证实，长期使用支链氨基酸混合物，在改善肝硬化患者血清白蛋白水平和代谢状态方面，比晚夜间加餐更为有利。27特别是，研究者得出结论，患者的代谢状态得到改善，厌食的发病率有所下降，但此研究未能建立起病人生活质量的全面改善。遗憾的是，患者的不遵从及研究本身的缺陷破坏了营养补充的效果。

在另一项研究中，已证明进行BCAA治疗可以减少平均住院率，稳定甚至更好地提高营养指标，肝功能试验，生活质量，厌食。在同一研究中，有几名患者Child - Pugh分级降低。37 BCAA配方不可口是患者长期遵从性差的主要原因。出于这个原因，BCAA补充剂的使用并不广泛，因为一些医生在没有更多证明BCAA的好处之前，不愿给他们的病人又贵口感又差的营养治疗。

两项研究中，都在睡前给予BCAA，帮助患者避免隔夜空腹期间的代谢状态，提供给他们适当的营养。此外已确定，夜间给予BCAA可刺激肝脏合成白蛋白。27相反，白天27或一天两次（早饭后和晚上）43使用，大部分的BCAA用于能量合成，而不是白蛋白合成，表明了夜间使用更为明确的益处。

结论

在过去几年中，营养作为可以影响ESLD死亡率和发病率的最重要的因素之一这一问题， 已经获得了很好的理解和同意。毫无疑问，肝硬化患者启动分解必需营养素的机制，需要主治医师很好的理解， 以便采取正确的行动。通过简单而容易的方法识别病人正在接近营养不良状态是必要的，以便为那些最需要的患者提供必要的营养支持。纠正营养缺乏可以改善临床结果。因此，应实行营养师的营养建议及经口，肠道和/或特别设计的配方进行营养补充。给不能耐受蛋白质的患者和严重营养不良的患者使用BCAA配方已初显希望，尽管对此仍有争议。

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