重型肝炎及肝衰竭的人工肝个体化治疗

重型肝炎及肝衰竭的人工肝个体化治疗

段钟平 张晶

【关键词】肝功能衰竭； 肝，人工； 治疗，个体化

Individualized artificial liver treatment on patients with liver failure DUAN Zhong-ping, ZHANG Jing.

【Key words】Liver failure; Liver, artificial; Treatment, individual

【First author’s address】Artificial Liver Center, Beijing You’an Hospital, Affiliated to Capital University of Medical Sciences, Beijing 100069, China

Email: duan2517@ sohu.com

人工肝是重型肝炎肝衰竭治疗的重要方法之一[1]。目前临床上应用的人工肝有多种，每一种的原理不尽相同，适应证也有很大差异，同时患者的病情也千差万别。因此，当为患者确定人工肝治疗方案时，应综合考虑人工肝方法和患者病情两个方面的因素,根据患者的病情特点和主观愿望，明确治疗目的，并结合每一种人工肝的原理和特点，为特定的患者选择最合适的治疗方法，以取得最好的疗效，并避免严重并发症的发生。在进行人工肝治疗时，也要根据患者病情特点和人工肝的原理制定个体化的操作方案，确保治疗安全有效。此外，特别需要指出的是，人工肝治疗不是孤立的，必须与内、外科治疗结合起来，才能取得更好的疗效。

一、人工肝个体化治疗的要点及体会

1．明确治疗目的是确定人工肝治疗方案的前提：重型肝炎肝衰竭病情达到一定的严重程度，就可以考虑配合人工肝治疗。一般来讲，人工肝治疗的目的主要有两个，一是配合内科治疗，促进肝脏自发恢复或过渡到肝移植，二是配合外科治疗，改善内环境，提高手术安全性及减少并发症。人工肝应用的目的不同决定治疗方案也不完全相同。（1）配合内科治疗，促进肝脏自发恢复或过渡到肝移植：若肝功能损伤严重，难以恢复，但是又需要等待供体进行肝移植手术，人工肝治疗是非常有效的辅助治疗方法。在这种情况下，可以反复多次进行人工肝治疗，有助于延长患者生命，获得进行肝移植手术的机会，具体方法可以根据病情来选择[2]。如果患者仍有通过内科治疗恢复的机会，或者没有条件进行肝移植手术，则应充分评估患者肝功能损伤程度和自发恢复的可能性，判断患者近期预后，评估人工肝治疗的即刻疗效及其改善预后的可能性，并结合患者的愿望，确定是否进行人工肝治疗以及治疗方法和次数。在每次治疗后，要认真评估肝功能变化情况，修改治疗方案，调整治疗目标，配合内科治疗以期取得最佳效果。（2）配合外科治疗，在围手术期应用人工肝治疗：随着肝移植的广泛开展，人工肝的围手术期应用也越来越多。对重型肝炎、肝衰竭患者手术前应用人工肝治疗的目的主要是为了提高凝血功能以保证手术的安全进行，因此首选血浆置换。手术前应用禁忌证可适当放宽，只要能进行肝移植手术的患者一般都可以进行血浆置换，即使存在循环和呼吸功能的问题，在呼吸机和血管活性药物的保护下，仍可能在严密监护下小心完成治疗。肝移植手术后应用人工肝治疗的适应证主要是原发肝脏无功能、胆管损伤引起的胆汁淤积、其他原因导致的移植肝再次衰竭和肾功能不全或衰竭。国际上认为原发肝脏无功能主要应用分子吸附再循环系统（molecular adsorbents recirculating system，MARS）治疗[3]，但国内仍以血浆置换为首选。胆汁淤积可以采用血浆置换或者血浆灌流吸附，MARS疗效较差。术前或术后发生肾功能不全或衰竭时，均首选连续性肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。与血液透析相比，CRRT具有血液动力学稳定，溶质清除能力强、范围广（可清除中分子物质和炎症介质）的优点，并且可在床边进行。血液透析时由于短时间内大量脱水，血容量迅速降低，可能减少肾脏有效血液灌注，不利于肾脏功能的恢复，有促使功能性肾功能衰竭发展为器质性肾功能衰竭的风险[4]。此外，CRRT可以缓慢持续清除血液内过多的水分，为内科营养支持和药物治疗提供了空间，并且有助于纠正肺水肿和脑水肿，以及恢复酸碱平衡和电解质失调，是一种安全有效的治疗方法。

2．结合不同人工肝方法的原理，选择治疗方法：目前应用的非生物型人工肝主要有四种：血浆置换、MARS、血浆灌流吸附和血液滤过。每一种治疗方法原理和作用不同，各有优缺点。因此，要熟悉每一种人工肝的特点，并结合患者病情选择最佳治疗方案，有时需要联合应用。（1）血浆置换：血浆置换需要大量的新鲜冰冻血浆，一般每次治疗需要2000～3000ml。新鲜冰冻血浆中含有大量有益成分——凝血因子、白蛋白、补体、调理素等，能够迅速改善患者的凝血功能，补充白蛋白和增强免疫功能，是临床上应用最广泛的治疗方法。但是新鲜冰冻血浆应用枸橼酸钠作为抗凝剂，血浆偏碱性、高糖、蛋白含量稍低，大量置换时可能带来一定的不良反应，例如碱中毒、血氨升高和肝性脑病、钠水潴留等，因此有肝性脑病、脑水肿、碱中毒或者高氨血症的患者应慎用，或者在治疗后及时给予脱水、纠正碱中毒、脱氨等治疗。（2）MARS：MARS能够模拟肝细胞的生物解毒功能，有效清除各类蛋白结合毒素和水溶性毒素，如胆红素、胆酸、中短链脂肪酸、毒性脂肪酸、芳香族氨基酸、硫醇/NO、NH3、色氨酸、吲哚/酚类代谢产物、肌酐、尿素氮等；同时具备一定人工肾功能，调节水、电解质和酸碱平衡，维持内环境稳定。但是MARS对胆红素的清除能力相对较弱，且不能补充凝血因子和白蛋白。因此，MARS主要适用于有肝性脑病、脑水肿、肾功能不全或多器官、系统功能衰竭的患者。（3）血浆灌流吸附：血浆灌流吸附主要采用活性炭和树脂作为介质，能够吸附多种外来物质以及体内的代谢产物，包括多种药物（镇静催眠类）、重金属、植物毒素（毒蕈）、动物毒素（蛇毒）、化学毒素、胍类、吲哚、尿酸、酚类、中分子物质等，肝衰竭时蓄积的毒素如芳香族氨基酸、胆汁酸、胆红素、硫醇、酚类、蛋白结合物质、Na-K-ATP酶抑制物等都能被吸附，适合于治疗肝性脑病、高胆红素血症、药物或毒物导致的肝损伤。但是，无论是活性炭还是树脂，吸附能力都是有限的，所以清除胆红素的能力不如血浆置换，对氨的清除能力也较差，治疗时还容易丢失白蛋白和血小板，因此其临床应用受到影响，主要与其他方法配合以取得更好效果。（4）CRRT：与血液透析相比，CRRT具有独特的优势。对重型肝炎肝衰竭的患者，主要用于肾脏功能的替代治疗。此外，血液滤过还可以从循环中清除炎性介质，包括细胞因子、补体激活产物、花生四烯酸代谢产物等，从而抑制全身炎症反应，同时保留对机体有益的局部炎症反应。除了内毒素与活化的肿瘤坏死因子α（肿瘤坏死因子α三聚体，相对分子质量54000）以外，大多数炎性介质都可被高通量滤过膜以对流的方式清除。血液滤过与血浆置换联合应用是临床较好的组合型非生物人工肝方法。但肝衰竭时治疗的时间会受抗凝、血小板、凝血因子影响，并影响其他药物动力学，应予以注意。

二、人工肝个体化操作的要点及体会

每一种人工肝治疗的操作规程基本是固定的，需要医生进行调整的主要是抗凝方法。目前临床上应用的抗凝药物主要有普通肝素、低分子肝素、枸橼酸盐等，应用方法可以为无肝素、首剂冲击、持续抗凝、间断抗凝、局部抗凝等多种方法。由于每一种人工肝的原理不同、治疗时间不同，患者的凝血功能、血小板数量和功能也不同，因此，确定人工肝方法以后，要认真评估患者的凝血功能，以确定恰当的抗凝方案，总的原则是应用最小剂量的抗凝剂保证治疗的顺利进行。

血浆置换治疗时间短（一般1.5～3.0h），并且随着治疗的进行不断补充凝血因子，因此抗凝简单，安全性高，可以不监测凝血指标直接进行。MARS、连续性血液滤过等治疗时间长，最好反复监测活化部分凝血活酶时间或活化凝血时间，以指导肝素用量。体外肝脏辅助装置治疗时间长达48～72h，抗凝则更应谨慎。肝功能衰竭时，特别是肝肾综合征患者，肝素的半衰期显著延长，可从正常的（37±8）min延长到60～90min。此外，肝素半衰期还与剂量有关，静脉注射肝素100、400、800U/kg后，半衰期分别为1.0、2.5、5.0h，连续给予肝素可产生蓄积作用。体重也是影响肝素抗凝作用的因素之一。因此，在对重型肝炎肝衰竭患者进行长时间的体外循环治疗时，应对患者进行全面评估，包括出血倾向、体重、基础的活化部分凝血活酶时间、活化凝血时间、血小板数量、红细胞数量（严重贫血的患者抗凝剂减量）等，必要时在术前进行血小板功能检查（如血栓弹力图），并在治疗开始后密切监测活化凝血时间和（或）活化部分凝血活酶时间，防止抗凝不足或者抗凝过度。

三、人工肝治疗患者的个体化内科治疗

人工肝治疗是内科治疗的一部分，二者必须有机结合，才能取得最佳疗效。因此，进行人工肝治疗的患者，必须制定详细、全面的内科治疗方案，并进行严密监测，随时调整。

内科治疗的基本方法包括病因治疗、基础治疗、保肝治疗、免疫调节治疗、并发症防治等。例如，HBV相关的重型肝炎患者应当给予积极的抗病毒治疗，根据患者用药史、病毒变异情况、病毒载量给予快速、强效、全程的抗病毒治疗。在基础治疗方面，应着重于营养支持治疗，按照患者体重计算每日所需热卡，并合理分配糖、蛋白质和脂肪的供应。经肠道营养不能满足机体需要时，可以从静脉补充，并注意维生素、微量元素的补充以及水、电解质和酸碱平衡的调节。在并发症防治方面，要重点防治肝性脑病和控制感染。肝性脑病和脑水肿是最常见的死亡原因之一，感染则是最常见的并发症之一。怀疑活动性感染不必依靠发热和血白细胞增高，给抗菌素前不必等待细菌培养结果，经验性应用广谱抗菌素的相对适应证应放宽。若暂无细菌学依据，一般先选用广谱抗菌素治疗，或联合应用抗菌素，尽量用杀菌剂，剂量要足，使感染部位能维持有效的药物浓度；病情严重威胁生命时，建议采用降阶梯治疗；疗程根据病情决定，不拘泥于固定的疗程；反复判断抗生素疗效，3～5d无效应及时更换抗生素[5]。

总之，经过近十年的发展，对人工肝技术的认识越来越深刻，针对我国重型肝炎肝衰竭的特点，积累了丰富的应用经验，总结了适应证和禁忌证，临床操作和应用更加规范，基本完成了从经验治疗向规范化治疗的过渡。随着循证医学的发展，更加注重患者的个体差异和需求，个体化治疗是人工肝治疗临床应用的必然趋势。这需要临床医生具有高度的责任心，熟悉重型肝炎肝衰竭的临床特征，密切观察病情变化，并充分掌握各种人工肝技术的特点，从而能够为每一位患者选择最合适的治疗方法，充分发挥人工肝的优势，最大限度挽救患者的生命。

参 考 文 献

[1]McKenzie TJ, Lillegard JB, Nyberg SL. Artificial and bioartificial liver support. Semin Liver Dis, 2008, 28: 210-217.

[2]Zhang J, Duan ZP, He JQ, et al. Survival analysis on liver failure patients treated with an artificial liver support systems. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2006, 14: 647-651. (in Chinese)

张晶,段钟平,何金秋,等.人工肝治疗对重型肝病患者生存期的影响.中华肝脏病杂志,2006,14:647-651.

[3]Faenza S, Baraldi O, Bernardi M, et al. Mars and Prometheus: our clinical experience in acute chronic liver failure. Transplant Proc, 2008, 40: 1169-1171.

[4]He JQ, Qi QS, Liu Y, et al. Treatment of fetal hepatitis in the intermediate and advanced stages by artificial support system with continuous hemodialysis and filtration. Zhongguo Xueye Jinghua, 2002, 1: 27-30. (in Chinese)

何金秋,齐青松,刘燕,等.人工肝支持联合持续血液滤过透析治疗中晚期重型肝炎探讨.中国血液净化,2002,1:27-30.

[5]Stravitz RT, Kramer AH, Davern T, et al. Intensive care of patients with acute liver failure: recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Crit Care Med, 2007, 35: 2498-2508.