胆汁淤积的临床诊断思路与治疗

复旦大学附属中山医院消化科 王吉耀

胆汁流形成的机制：肝细胞的摄入、排泌；胆管上皮细胞的排泌；肠道内皮细胞的重吸收。

正常胆汁的形成与分泌

正常胆汁的形成和分泌是一个复杂的过程。循环的有效进行依赖于细胞表达的主要转运蛋白体系共同协调作用（见图-1）。

肝细胞水平的主要转运蛋白体系

肝细胞通过基膜侧和毛细胆管膜上的一系列转运体和能量供应，以及在细胞质内转运机制，形成毛细胆管胆汁流。在基侧膜上主要有两类胆盐摄取系统：①Na+依赖性胆盐摄取系统：Na+依赖性的牛磺酸共转运蛋白（NTCP），为主要的胆盐摄取系统，形成胆盐依赖性胆汁流。通过该途径可摄取80％的结合胆盐，仅摄取不足50％的游离胆盐。②非Na+依赖性胆盐摄取系统：主要包括有机阴离子转运蛋白(OATP)，此系统不仅可以转运胆盐，而且可转运其他有机阴离子、阳离子以及某些中性化合物。

从基侧膜摄入的有机溶质通过若干机制在细胞质内转运至肝细胞顶侧（毛细胆管侧膜）。

肝细胞合成的和再摄入的胆盐分泌至毛细胆管是通过肝细胞毛细胆管膜上特异性转运蛋白介导的。

胆管内皮细胞水平的主要转运蛋白体系

肝细胞排泌至毛细胆管的最初胆汁沿胆管流动过程中，通过胆管细胞转运蛋白体系的作用，使胆汁成分不断地改变以维持正常的胆汁流和胆汁的肝内循环。

顶端膜的转运包括：①钠离子依赖性胆盐摄入：在胆管细胞顶端（腔面）表达的顶端钠依赖性胆盐转运体（ASBT），ABST介导胆管胆盐的吸收参与胆盐的肝内循环。②囊性纤维化跨膜转导调节蛋白(CFTR)，是一种Cl-通道，促使Cl-分泌于胆汁。CFTR基因突变可导致囊性纤维化；③胆小管碳酸氢盐的分泌是通过AE2的作用实现的。

基侧膜的转运包括：①有机阴离子转运多肽A：胆管细胞腔面摄入的胆盐从基侧膜流出到胆管周围毛细血管丛通过阴离子交换机制完成的。②MRP3（ABBC3）：除了阴离子交换机制外，摄入胆管内皮细胞内的胆盐可通过位于胆管细胞基侧膜MRP3排出。③葡萄糖转运体: 将葡萄糖从胆汁吸收入血液。

肠内皮细胞水平的主要转运蛋白体系

排入肠道的结合胆盐在末端结肠被高效的重吸收，主要通过肠细胞顶端膜的ASBT(SLC10A2)摄入的。此外，OATP2B1在酸性条件下介导牛磺胆酸的转运摄取。摄入的胆盐在肠细胞内通过结肠胆汁酸结合蛋白运输至基侧膜，通过结肠细胞基侧膜转运体排泌至门脉循环。

胆汁分泌的调节

在机体胆汁转运体系具有精细的调节功能，当细胞内胆盐浓度升高或疾病相关的改变时，通过转录水平及转录后水平进行调节。肝细胞内转录因子及核受体在转录水平及转录后水平调节方面起关键作用。

人们对遗传性及获得性胆汁淤积的发生机制的认识有了新的观念。

胆汁淤积形成的分子机制

一方面，各种病因所致的胆汁淤积的分子机制正逐步得以阐明（参见表1，2）；另一方面，胆汁淤积的机制的确很复杂往往涉及到多个方面。

胆汁淤积在临床的表现有哪些？

症状与体征

黄疸的深度和持续时间视不同的病因而异。皮肤瘙痒可在黄疸出现前发生，到胆汁淤积肝病晚期，瘙痒可消失。长期严重的胆汁淤积可见皮肤黄瘤。胆汁淤积的继发表现：脂肪吸收障碍导致脂肪泻，脂溶性维生素D、K、A吸收不良导致骨病（骨质疏松和软化、骨痛、骨折）、夜盲症和出血倾向等。胆汁淤积的临床表现如表-3。

实验室检查及辅助检查

高胆红素血症：主要是结合胆红素升高，血清胆红素，或结合胆红素/总胆红素的比值比血清碱性磷酸酶和胆酸更敏感。

血清碱性磷酸酶：血清碱性磷酸酶（ALP）升高是胆汁淤积最具特征的肝功能异常，通常首先出现。

血清g-谷氨酰转肽酶：血清g－谷氨酰转肽酶（GGT）存在于肝细胞的毛细胆管膜及小胆管细胞顶端膜上。在大多数胆汁淤积疾病GGT均不同程度升高，然而在1型进行性家族性肝内胆汁淤积和良性复发性肝内胆汁淤积患者血清水平通常正常，但肝组织内酶的活性升高。

血脂与血清脂蛋白：慢性胆汁淤积患者血脂常显著升高，主要是磷脂和总胆固醇。因胆固醇以脂滴形式从胆汁排出，并与胆酸结合成混合微粒。血清脂蛋白也增加，系低密度脂蛋白增加，而高密度脂蛋白则降低。有一种异常的脂蛋白X（属于低密度脂蛋白）增高，具有鉴别意义。

影像学检查：主要包括，超声检查、CT、MRCP、MRI、ERCP、PTC等检查了解有胆道梗阻及梗阻的具体病因。

胆汁淤积的机制、病因复杂，对病因正确的识别始终是临床医师面临的挑战。

胆汁淤积的诊断与鉴别诊断的方法有哪些？

是否是胆汁淤积？

根据患者的临床表现及必要的实验室检查，胆汁淤积易于识别。重点排除肝细胞性黄疸和溶血性黄疸。

是何原因导致的胆汁淤积？

在明确胆汁淤积存在后，重点是找到胆汁淤积的病因，这对胆汁淤积的进一步治疗至关重要。

是肝内胆汁淤积还是肝外胆汁淤积

通常胆汁淤积可能根据病变受累的部位分为肝外胆汁淤积（是大胆管受累）和肝内胆汁淤积（小胆管、微胆管及肝细胞病变所致），做出这样的区分有着重要的临床现实意义。一旦胆汁淤积确定，就应根据超声和CT等影像学检查明确有无大胆管梗阻、肝内胆管扩张。进而确定是肝内胆汁淤积还是肝外胆汁淤积。对肝外胆汁淤积可进一步通过MRCP/ERCP/PTC/超声内镜等检查，病因诊断不困难。此外，注意部分肝内胆管疾病导致的胆汁淤积实属于肝外胆汁淤积，并无胆管的扩张。对肝内胆汁淤积还要明确是遗传性还是获得性的。常见的肝外胆汁淤积的病因如表-4。

是遗传性胆汁淤积还是获得性胆汁淤积?

主要针对肝内胆汁淤积的病因诊断来说，明确是遗传性还是获得性胆汁淤积有重要意义，因为遗传性胆汁淤积的识别都是基于排除获得性胆汁淤积的病因，才能明确。常规的影像学检查显示大胆管正常，排除肝外胆汁淤积，一般应当作肝穿刺以探索肝实质性病变。胆汁流受阻的典型组织形态学改变为肝细胞浆可见胆红素颗粒，胆小管中“胆栓”浓缩，以中心周围最突出。以羽毛样变性和局灶性坏死表现的散在性肝细胞损伤，可能是胆盐造成的。门管区轻度水肿和多核细胞性炎症。长期梗阻时可见胆小管增生的典型改变。胆管梗阻如未解除，门管区周围纤维化程度增加，肝细胞则趋萎缩。长期胆管梗阻可致肝硬化。但应当注意，一次性肝活检所见可能不能反应肝组织的全面。常见的肝内胆汁淤积的病因见表-5。

胆汁淤积的治疗

基础病因治疗对基本病因明确的胆汁淤积，如有可能均应力争根治或控制基础疾病。如肿瘤、结石所致的梗阻，可通过手术根治性肿瘤切除或ERCP取石；修复胆道狭窄则可使胆道引流恢复正常；胆小管的免疫性损伤，免疫抑制剂可能有效；对于药物性胆汁淤积及时停有关的药物至关重要。

肝移植

总结：胆汁淤积(cholestasis)不是一种疾病，而是一组疾病的共同的临床症状，称为胆汁淤积综合征更为恰当。胆汁淤积综合征在临床上常见。传统的观念认为胆汁淤积是肝内、外梗阻因素造成胆汁形成后流动受阻，这种仅仅基于解剖学上的理解显然是不够全面的。目前认为：胆汁淤积是指胆汁生成障碍或/和胆汁流动障碍。