终末期乙肝移植后HBV再感染的预防和治疗

终末期乙肝移植后HBV再感染的预防和治疗

施光峰

复旦大学附属华山医院传染科 上海 200040

在进行原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）的患者中有5%～10%为乙型肝炎病毒（HBV）相关的慢性或暴发性肝病。乙肝患者OLT的预后在很大程度上取决于预防移植肝的再感染。在没有采取任何防治措施的情况下，移植后HBV再感染率高达80％以上，这与患者的原有肝病严重程度及移植时HBV的复制有关。HBV再感染可导致移植肝衰竭、患者死亡或需要进行再次肝移植。

一、肝移植后HBV再感染的机制

HBV再感染是由于血液循环中病毒颗粒在移植后即刻感染移植肝，或来自肝外组织的病毒颗粒再感染移植肝，或两者兼而有之。在接受HBIG的患者，HBV再感染可能是由于来自肝外组织的病毒过度复制，保护性的乙肝表面抗体（anti-HBs）滴度过低，或HBV前S区/S区基因或表面抗原a决定簇的逃逸性突变。 HBIG+LAM的患者再感染则是a决定簇和多聚酶基因上YMDD区域共同变异的结果。

二、移植后HBV再感染防治对OLT患者的意义

在没有采取任何预防HBV再感染措施的情况下，OLT后5年生存率仅为40%～60%。德国柏林206 例OLT患者接受了足量的免疫预防治疗后，1年、5年和10年生存率分别是91%、81%和73% ，这与世界各地的其他报道是相近的。多中心分析提示伴有肝细胞癌或HBV再感染的患者生存时间相对较短。

三、预防乙肝复发的肝移植前准备

迄今为止，HBV复制的存在仍被多数医学中心视为OLT的反指征。OLT前抗病毒治疗的主要目的就是抑制病毒复制从而减少术后再感染的几率。OLT前清除血清中HBV DNA可提高OLT的临床疗效。理想的方案应达到迅速、强力的抗病毒效果而不诱发肝功能恶化。

OLT前干扰素（IFN）使用的最大限制在于终末期乙肝患者耐受性差，因此目前干扰素并不作为等待OLT患者的推荐治疗方案。

LAM即使在失代偿性肝硬化患者中也有较好的耐受性，但是HBV DNA 多聚酶上YMDD变异也随着LAM疗程延长而增多，停药后80%患者再次出现病毒复制。LAM总体上并不能延长OLT前或非OLT的乙肝患者的生存时间，但LAM确实能为病情相对较轻的肝衰竭患者带来临床益处。等待OLT的患者应该何时开始LAM治疗仍是一个有矛盾的问题——一方面，LAM的长期治疗对于获得临床益处是必需的，但另一方面，耐药率也随之升高并可能伴随肝衰竭恶化。

ADV可以有效抑制野生株以及YMDD变异株的逆转录过程。因而，ADV可作为LAM耐药患者的替代治疗，其耐药率要比LAM低得多。可否把ADV或ADV+LAM作为乙肝患者OLT前的一线治疗方案需要更多的临床研究来评价。

其他核苷类似物如恩替卡韦（entecavir，ETV）、恩曲他滨（emtricitabine，FTC）和特比夫定（telbivudine，LdT）等也将在这一领域进行临床试验。

四、肝移植后预防乙肝复发的抗病毒治疗

1．HBIG

术前HBV DNA（+）患者OLT后HBV再感染率相对较高，因此需要使用大剂量HBIG以维持血清anti-HBs＞500IU/L，或OLT前后联合抗病毒治疗。研究证实大剂量HBIG维持血清anti-HBs＞500IU/L的效果是明显的。

大多数研究均支持长期静脉注射（IV）HBIG。但是，对于那些OLT前HBV DNA（-）的患者，HBIG起始静脉注射一段时间后病情稳定者改用肌内注射（IM）也可以维持足够的血清anti-HBs水平，肌注方式较静脉使用更方便，性价比也高。

2．LAM单一治疗

OLT前后服用LAM 1年左右的近期疗效是理想的。但长期随访发现随着YMDD 变异的出现乙肝复发的机会也逐渐升高。这些变异主要出现在OLT前病毒处于高复制状态的患者。综合部分LAM单一治疗的报道，乙肝复发率一般在22%～50%间，这些复发的患者有时伴有临床病情的加重。

3．LAM+HBIG联合治疗

不少学者已经在研究OLT术前LAM，术后LAM+HBIG联合治疗方案的合理性和临床价值。初步结果提示LAM和HBIG可能具有协同效应，LAM 抑制病毒复制从而HBsAg 产生减少，两者联用又可以减少前S 区/ S区及YMDD区变异几率。LAM时代的HBIG最优方案有待进一步确定，今后还可进一步研究ADV+HBIG方案的临床价值。

4．终止HBIG治疗的问题及乙肝疫苗主动免疫治疗

OLT 前病毒无复制的患者一般认为是可以在一段时间以后终止HBIG被动免疫治疗的，代之以使用LAM抑制病毒或乙肝疫苗主动免疫或两者联用，其目的是解决长期治疗费用巨大和HBIG注射不便的问题。但由HBIG被动免疫治疗转换为乙肝疫苗主动免疫的成功病例存在一些共同点：（1）OLT前HBV DNA（–），或至少开始疫苗治疗时HBV DNA（–）；（2）OLT到疫苗治疗有数月的过渡期；（3）低免疫抑制状态。乙肝疫苗的最佳治疗方案还需要更多临床试验来摸索、验证，因为理论上也有这样的可能：即有些患者HBIG治疗时就已经出现了anti-HBs血清学转换而未被检测出，疫苗治疗使之明显化而已。

五、移植后HBV再感染防治的建议和展望

OLT候选患者应首先分为病毒复制活跃组和病毒无复制组。（1）对于病毒无复制组患者（PCR方法检测血清HBV DNA阴性），没有证据显示他们需要预先抗病毒治疗。这组患者无肝期及术后7d静脉注射HBIG 10000IU/d，以后根据血清anti-HBs抗体滴度调整HBIG用量和用药间隔时间（一般6～8周），血清anti-HBs需维持在＞100～150 IU/L水平。（2）对于病毒复制活跃组患者，OLT前必需抗病毒治疗。肝衰竭进展迅速的患者无论病毒学应答情况如何，都推荐进行OLT。对LAM耐药的患者对ADV还是可以产生应答的。一般待患者HBV DNA转为阴性后可以进行OLT。这些高危患者应该在OLT后7d静脉注射HBIG 10000IU/d，以后调整HBIG用量和用药间隔时间以维持血清anti-HBs＞500 IU/L，这一点在术后第1年尤为重要，同时联合抗病毒治疗。（3）HBIG初始剂量必须保证大剂量；其后的剂量调整各医学中心有各自的经验，而且HBIG联合LAM或ADV治疗本身可以减少对HBIG的需要量。讨论是否可以在数月或数年后停用HBIG时，一般只考虑那些OLT前病毒无复制组的患者。

结论

在过去的十几年里，终末期乙肝肝移植前后防治HBV再感染的方面取得了长足进展。突破之一在于术后长期HBIG被动免疫有效的预防了HBV再感染。术前HBV复制活跃的患者使用LAM可以抑制病毒复制并改善临床状况。ADV则可作为LAM耐药患者的替代治疗。术后LAM+HBIG联合治疗可以有效的降低再感染率，即使是那些病毒复制活跃的肝硬化患者。今后的研究方向有：（1）评价新方案如小剂量HBIG（IV或IM）联合抗病毒治疗的临床价值；（2）确定患者安全终止HBIG治疗的指征；（3）确定替代HBIG的最佳治疗策略；（4）评价治疗LAM耐药HBV变异株的新抗病毒药物的效力；（5）评价ADV、ETV等作为肝移植前后一线抗病毒药物的效力。

门脉高压症病因及主要并发症治疗

陈成伟

正常门静脉压为7mmHg。门静脉血流在肝前、肝内或肝后受阻，门静脉压力超过10mmHg(1 mmHg=0.133kPa)称门静脉高压（Portal hypertension,PHT）。肝硬化占PHT病因的80%以上。门静脉是肠系膜上静脉和脾静脉汇合而成。肝脏的血供2/3来自门静脉，1/3来自肝动脉，肝脏氧供72%由门静脉提供。门静脉血流量为1000～1200ml/min，肝静脉压为6mmHg，下腔静脉压为4 mmHg。肝硬化门静脉高压时，肝静脉和门静脉压的梯度增大，由于门静脉内无静脉瓣，当肝窦后压力高于门静脉压时，血流由向肝性转为离肝性。

一、门脉高压的成因

（一） 肝血流阻力增加

阻力增加可位于肝前（门静脉或脾静脉阻塞）、肝内（肝窦前、肝窦或肝窦后）和肝后（肝静脉及下腔静脉阻塞）。以血吸虫病为例，主要是肝窦前性，但后期伴营养不良，肝窦性和肝窦后性压力均可以增高。肝血管床可受纤维增生和再生结节的压迫而明显减少。肝血流阻力增加致门脉高压的原因如下：

1、肝纤维化 Disse间隙胶原沉积，肝窦变窄，肝血管床减少，胶原于肝窦内皮下，形成基底膜，使内皮的窗孔消失，这不但影响肝窦和肝细胞之间的物质交换，也增加了肝窦的血流阻力，即Popper所称的肝窦毛细血管化。

2、肝窦受压 肝细胞肿胀、变性使肝细胞体积增大，肝结节的增生，均可压迫肝窦。

3、肝硬化时再生结节内血管广泛畸变。再生结节内的血液供应主要来自门静脉，在纤维间隔和再生结节内，各种血管如肝动脉门静脉和肝静脉可出现多种分流，主要是肝动脉-门静脉和门静脉-肝静脉分流。吻合支增加肝内血管阻力，重要的是减少灌注肝细胞的血流量，加重肝细胞的损害和升高门静脉血管阻力。

4、血栓形成 由于炎症，内皮因子（ET-1）促进肝巨噬细胞合成及释放血小板激活因子，并诱导血小板凝集，形成微血栓，加重肝脏微循障碍。产生门静脉和肝静脉分支血栓性阻塞和引起肝内流出道梗阻，对升高门静脉阻力起了重要作用。

5、肝内血管收缩 循环血中缩血管物质，如去甲肾上腺素、血管紧张素、血管加压素、内皮素（ET）等均可引起肝内血管收缩。具有强烈缩血管活性的ET则在肝静脉内水平显著升高，肝静脉压力梯度呈显著正相关。此外，肝内高水平的ET-1可以引起肌成纤维维细胞、肝窦、门静脉及中央静脉的收缩，造成肝内血液循环障碍。

6、细胞因子作用及星状细胞激活 肝损害时，被激活的单核巨噬细胞等合成及分泌大量TGFβ1,激活星状细胞，成为表达α肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞，并自分泌大量TGFβ1，使其周而复始地激活及增殖。激活的星状细胞又是ET-1合成的主要部位，使自身增生、收缩，压迫肝窦、门静脉及中央静脉，增加肝内血管阻力，加重肝内血液循环障碍。

（二） 高动力循环

高动力循环是门静脉高压时血流阻力增加的基础上发展而成，又是门静脉高压的持续因素。由于全身性高动力循环及内脏主动充血，导致门静脉血流增加，多种血管扩张物质如NO、PGI₂、胰高血糖素、TNFα和内毒素均介导了这一过程。有研究表明NO产生。增加与门静脉高压相关，PGI₂在门静脉高压的血管扩张中也有作用。

表 门静脉高压症的分类与病因

二、关于Budd-Chiari综合征（BCS）

肝静脉（HV）/下腔静脉（IVC）阻塞综合征，临床以肝肿大、右上腹痛和进行性顽固性腹水表现最为突出。

欧美国家BCS发病率较低，亚非国家相对较高；日本占所有门静脉高压患者的4.9%，印度占7%～9%，尼泊尔的慢性肝病患者中17.3%O BCS。BCS可发生于任何年龄，以10岁以后多发， 30～40岁年龄段发病率较高。

病因为肝静脉主干/肝段下腔静脉多种性质的阻塞导致肝静脉血流受阻，主要有血栓性阻塞、膜性梗阻和节段性狭窄或闭塞（血管腔内赘生物、外来压迫等）。欧美国家最常由血栓引起，分单纯性血栓、炎性血栓或瘤性血栓，亚非国家则以下腔静脉膜性梗阻为常见，临床可分为以下几个型：

（一）暴发型 肝静脉主干同时完全阻塞，多于起病后数小时或数日死于暴发性肝衰竭。

（二）急性型 病程多在1个月以内，表现为突发性上腹剧痛、恶心、呕吐、腹胀、肝大和急剧增加的腹水。黄疸一般较轻，脾轻度肿大，常有发热，可进展为急性肝衰竭，常 8周内死亡，易误诊为急性重型肝炎。

（三）亚急性型 病程多在6个月左右，肝肿大、肝区痛、顽固性大量腹水，有下肢浮肿和多部位深浅静脉迂曲扩张。下胸部、腰背部浅静脉怒张等下腔静脉阻塞综合征为本病重要体征。约1/3患者有脾肿大和黄疸，如波及肾静脉，可引起血尿、蛋白尿、严重者少尿、无尿、氮质血症。

（四）慢性型 占60%～70%。病程多在1年以上，主要见于膜性梗阻的患者。病情进展慢，表现为门静脉高压和下腔静脉高压综合征，可发生食管静脉曲张出血，晚期出现肝性脑病、肝肾综合征等肝衰竭征象，常被误诊为肝硬化。

肝静脉以及上、下腔静脉双重插管造影（IVCG+SVCG）等，是诊断BCS的“金标准”，也是患者手术治疗前必不可少的检查内容之一。

肝内小静脉闭塞病（VOD）现称肝窦阻塞征合征（sinusoidal obstruction syndrome, SOS）也可引起肝静脉下腔静脉阻塞征合征，SOS为独立的临床病种，特别是与摄食吡咯双烷生物碱（如野百合、千里光和紫草科植物等）的植物以及接受化疗、放疗、免疫抑制剂治疗有关。SOS的病理改变主要为肝窦内皮损伤致肝窦流出道阻塞，进而由肝窦纤维化导致肝内小叶中央静脉和小叶下静脉内膜炎、纤维增生、内膜增厚，引起进行性、向心性、非血栓性小静脉狭窄和闭塞。

三、关于门静脉疾病

门静脉病变并非罕见。这些病变包括门静脉血栓形成、门静脉狭窄、门静脉血管瘤和肝内静脉动脉瘘等，可引起门静脉部分、完全阻塞或门静脉血流增加，是非肝硬化性门静脉高压症的重要原因之一。

（一） 门静脉血栓形成

门静脉血栓形成（portal vein thrombosis, PVT）是门静脉阻塞的最常见病因和最重要机制。

肝硬化合并PVT并不常见，但在脾切除术和（或）分流术后发病率骤增。血液病患者行脾切除术后有7%发生PVT。脾切除术和（或）门-体静脉分流术后血小板迅速升高，尤其是术前血小板计数正常者，易发生PVT。肝硬化合并肝细胞癌（HCC）者，常在门静脉内形成癌栓。

病因：

1、直接损伤门静脉 脐炎、脐静脉内插管，腹腔内炎症（阑尾炎、胆道感染、胰腺炎、新生儿腹膜炎、炎症性肠病等）。

2、间接致病因素 败血症，脱水，多次交换输血，血液高凝状态，妊娠，长期服用避孕药。

（二）门静脉血管瘤

门静脉血管瘤（PVA）又称门静脉血管瘤样扩张。

病因为：（1）门静脉高压；（2）先天性门静脉壁缺陷；（3）急性胰腺炎 外溢胰酶消化、损伤了血管壁，使局部门静脉膨出。

（三）门静脉狭窄

可为先天性，也可因腹膜纤维化，纤维组织包绕门静脉；肿瘤或肿大淋巴结压迫等原因引起。

（四）门静脉-动脉瘘

门静脉-动脉瘘可为先天性，也可发生于外伤、肝穿刺或其他侵入性检查之后；原发性肝癌侵犯、破坏动、静脉壁，肝动脉瘤破入门静脉均可形成血管瘘。

（五）化脓性门静脉炎

本病为门静脉主干及其分支的化脓性炎症，常与细菌性肝脓肿并存。现已少见。

四、门脉高压的临床表现

（一）门-体侧支循环及静脉曲张破裂 最重要的是食管下段、胃底、近贲门处粘膜下的静脉曲张，腹壁静脉曲张显露、脐周静脉显露、痔静脉曲张、异位静脉曲张。

（二）脾肿大及脾功能亢进 出现白细胞血小板减少。

（三）腹水伴有血浆白蛋白减低。

（四）肝性脑病

（五）门脉高压性胃病和肠病

五、门脉高压的主要并发症治疗

（一） 出血的预防和治疗

药物治疗目的是降低门静脉压，预防出血，也用于食管、胃底静脉曲张破裂急性出血和止血后预防再出血。内镜治疗用于食管胃底静脉曲张急性出血预防及药物不能止血者。手术用于药物、内镜仍不能止血的某些大出血，出可用在改善肝功能后用于防止再出血。

1、药物治疗 普萘洛尔（心得安）可阻滞β受体，使内脏血管收缩，减少门静脉及其侧支奇静脉的血流量，减慢心率和减少心排血量，降低门静脉压，。适用于Child-Pugh A级代偿性肝硬化，对C级失代偿肝硬化约30%病例无效，因偶尔可增高血氨应慎用。20mg/次，3次/天。剂量以心率降低25%左右为度，如心率60次/min，剂量减半。

应该指出对乙肝肝硬化患者门脉高压者及早应用抗病毒治疗对延缓门脉高压的进展是有益的。

2、食管、胃底静脉破裂大出血的治疗 奥曲肽（善宁），0.1mg加入25%GS20ml静脉滴注，0.5mg加入5%糖水1000ml静滴维持24h。

特利加压素6h滴注2mg，止血后减为1mg持续滴注（24h～36h），止血率70%。

垂体后叶素，一次20μ溶于5%葡萄糖溶液200ml中以0.2～0.4μ/min速度慢滴，持续12～24h，如出血控制，24h后减半量滴注，如再出血可加大至0.5～0.6μ/min，50岁以上缺血性心脏病者慎用，但与硝酸甘油合用可改善体循环血液动力学。

三腔管，特别是首次出血止血率可达80%，再次出血率为40%～50%。可从胃管支内注入普萘洛尔片剂20mg，有窦性心动过缓心率52次/min者，则改合用垂体后叶素和硝酸甘油。

在食管胃底曲张静脉破裂入院后即应滴注奥美拉唑（洛赛克）40mg，也可给予法莫替丁，每日2次。首次出血应补充出血量的1/3～1/2。

在上述基础上可选择急诊内镜直视下对曲张静脉行组织粘合剂、硬化剂、皮圈结扎和金属夹治疗。

经颈静脉肝内门-体分流术（TIPSS），因肝性脑病、肝性脊髓病发生率高，而且肝脏血流灌注量减低，易发生肝功能衰竭，除非等待肝移植者不主张用。

3、手术治疗

Child-Pugh C级手术死亡率明显高于A级、B级，手术死亡率在60%以上，在出血控制，肝功明显恢复的择期手术则可降低至10%。通常认为急诊手术指征为：（1）经内镜硬化剂或结扎治疗仍不能控制的出血；（2）长期接受硬化剂治疗中发生出血；（3）出血来自胃底曲张静脉或门脉高压性胃病，且药物治疗无效者；（4）再次出血者，尤为多次出血者。手术方式可归纳为分流、断流和肝移植术三类。为减少手术创伤常首选断流术，包括脾切除与胃底外周血管离断术，脾切除、贲门外周血管离断以及食管下端横断术以及管状吻合器作食管下端横断术同时切除脾脏。

（二） 腹水的治疗

肝硬化腹水主要治疗为限制钠盐（2g/day）和口服利尿剂，多数无须限制液体摄入。常见的慢性低钠血症极少数有严重危害的，快速纠正低钠盐血症可能更有害。血清钠<120mmol /l者应限制液体摄入。通常在血钠<110mmol/l时才会出现低血钠症状。

推荐利尿方案为安体舒通(螺内酯)和速尿（呋噻米），可以100mg/40mg比例增加，该比例有利于维持血钾正常水平。最大剂量为400mg/d 和160mg/d），出现低血钠可暂停速尿。肝硬化病人对口服速尿有良好的生物利用度，通常可用口服。限盐和上述利尿方案对大部分的腹水病人有效。

对限盐饮食和大剂量利尿剂治疗无效者或经排放腹水治疗后药物不能预防复发者，称为难治性腹水。门脉高压、低蛋白血症和腹水感染是导致顽固性腹水最主要原因，利尿剂和限钠、水等失误等医源性因素也不能忽视。顽固性腹水的处理步骤可归纳如下：

1、腹穿放液佐以白蛋白

二十世纪40年代腹穿放液是唯一办法，因其严重并发症而被不断开发利尿剂所代替。1985年有人证实在补充白蛋白的情况下，对利尿剂耐药的张力性腹水病人，每次放腹水4～6L是安全的，放液后补充白蛋白10g/2L，其电解质、血清肌酐改变明显减少。

1994年作者小结了本法治疗21例病人，治疗后血清尿素氮、肌酐明显降低，且低钠血症有所改善，治疗组并发症出现明显减少，尤为肾功能损害和低钠血症。一些学者认为，过多输入白蛋白弊大于益，建议放液小于5L时不必输入白蛋白，如大量放腹水可每2L腹水输白蛋白5～10g。

2、自身腹水浓缩静脉回输

腹水中蛋白成分基本与血浆相似，浓缩回输不但可增加有效血容量，改善肾功能，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，又可大大减少外源性白蛋白的应用，防止白蛋白抗体产生和节省开支。本法利用半透膜的有限通透性，保留分子量大于6 000的蛋白成分。

通常可将腹水浓缩至2～6倍，钠盐被大量消除。其优点是：（1）每次可补给病人自身白蛋白20～60g，（2）增加有效血容量和减轻肾压迫，肾血流量明显改善，尿量增加，对利尿剂敏感性也增加；（3）消除钠盐潴留和去除其他低分子毒性物质，而对血浆电解质无明显影响。

不良反应和并发症可有发热、寒战、感染和上消化道出血等。但只要认真预防，如术前腹腔内或肠道抗生素应用，适当的降低门脉压药物应用，是可以预防的。我们还对数十例次乳糜性腹水进行浓缩回输，也颇为安全有效。由于自身的蛋白补充量大，术后病人不但症状明显消除，且生活质量明显改善。

3、自身腹水浓缩腹腔回输

对自身腹水静脉回输不适应的难治性腹水病人，采用自身腹水浓缩腹腔回输，也可取得很好的效果。每次可清除腹水3 000～5 000ml，同时消除包括钠离子在内的小分子物质。对肌酐、尿素氮升高的病人，亦可先行腹腔至腹腔的浓缩回输，再予浓缩静脉回输，既解决肾功能不全问题，又使腹水能安全从静脉回输。少数对静脉回输不适应的患者，改用本法，症状可较迅速清除，腹水消长明显延缓，一般情况明显改善。推测是消除纳潴留和增加肾血流量起的作用。

4、癌性腹水离心浓缩回输

癌性腹水发展快，症状严重，放液后腹水很快复原。由于血浆蛋白丢失和有效循环量降低，病人会进一步衰竭。我们采取离心浓缩回输的方法，取得了很好的效果。排放腹水4～6L，用大容量离心机2500rpm/min离心15min，使腹水中包括癌细胞在内的细胞成分沉淀，分离出上清液进行浓缩，然后由静脉回输。同时结合腹腔化疗，不少患者腹水得到完全控制。

5、经颈静脉肝内门脉系支架分流

本法远期疗效不佳，术后3个月支架堵塞发生率及其他并发症发生率高。最近一项随机试验报告指出，接受这一手术患者的病死率高于药物治疗组。

6、 腹腔颈内静脉回流术（PVS）

1974年美国Le Veen首先用带特殊小腔的细管行PVS治疗顽固性腹水，因分流管闭塞、感染、DIC等发生率高而废弃。 Denver管包括一根带多个侧孔腹腔内导管，一根静脉内导管及一个有弹性的小室，室内有两个腹腔往静脉的单向瓣膜，小室可人工按动。当腹腔流体静力压大于中心静脉压3cm水柱时，瓣膜开启，腹水流入上腔静脉。使血容量增加、心博出量约可增加50%以上，肾血流量增加40%，有一定自发性利尿作用，配合利尿剂效果更好。

适应征是：（1）严格内科处理或外科手术减低门脉压后仍然无效的肝硬化腹水；（2）不适宜外科分流手术的难治性腹水以及癌性腹水的腹腔减压。我们对30余例浓缩回输不能控制的难治性腹水行Denver管放置术，这些病人术后迅速康复，不必反复排放腹水，生活能自理，生活质量明显提高，最长存活超过2年。

7、肝移植

腹水的出现多提示肝硬化进入晚期，顽固性腹水则预示肝病进入终末期。对顽固性腹水病人，肝移植是较理想的治疗方法，是肝移植的指征。在发达国家和地区肝移植也列为临床常规手术。

·述评·

国内外慢性乙型肝炎防治指南的比较分析

成军

随着抗病毒药物随机对照临床研究（RCT）结果的不断累积，人们对慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的认识也取得了很大的进展，因而美国、欧洲、亚太地区和中国等国家和地区纷纷出台了各自的指南性文件。这些指南性文件的出台，都遵循了循证医学（EBM）的原则，且是众多学者集体智慧的结晶，因而肝病学工作者对于指南都很重视，指南也的确发挥了非常重要的作用。但是，由于目前的EBM的核心临床证据，绝大部分是新药的Ⅲ期注册临床试验结果，都是来自非常限定的临床条件下获得的临床证据；也因为各国的专家对于这些证据的理解认识不尽相同，因此在指南写作、理解和执行过程中会存在一些差异，这是在所难免的。为了更为客观地评价各种指南性文件，对于各种指南的比较和认识是非常重要的环节。

一、关于ALT水平的正常值

关于ALT正常值上限（upper limit of normal, ULN），在Keeffe的规范中，特别强调了正常人的ALT水平，男性应该为30 U/L，女性应该为19 U/L，如果根据ALT的新标准决定是否进行抗病毒治疗，这是一个影响深远的观点。但是，得出这一结论的调查的人群基础数目较少，影响了目前这一结论的客观性。中国上海的检验学界也曾经对上海正常人的ALT水平进行了调查，认为正常值比我们目前所执行的40 U/L的标准还要高。说明不同的人群的ALT正常值水平的差别是存在的。因此，对于ALT水平正常值的范围的理解还存在一些差别。那么目前我们应该如何看待不同的ALT正常值，其中一个很重要的现实就是，目前我们讲EBM，其核心证据绝大部分是目前抗病毒治疗的Ⅲ期注册临床研究的数据，几乎全部的临床研究所参考的标准，都是采用了40 U/L作为正常值上限的标准。至于高于或低于这一标准的ALT水平的正常值上限的临床价值，不应该主要取决于专家的建议，应该决定于未来的根据新的ALT水平上限的临床研究结果，在此之前，只是专家的个人意见而已。

根据目前CHB患者临床治疗现状来看，即使根据ALT 40 U/L作为正常值上限的标准，在1～2 ULN的范围内，部分患者的Knodell计分 ≤ 4分，或者炎症坏死在G2S2以下，目前的推荐意见是不进行抗病毒治疗，因为临床结果证实这部分患者的抗病毒治疗的应答水平比较低。如果我们人为地降低ALT水平的正常值上限，这样也会引起一些混乱，需要进一步的临床研究证据。

二、HBV DNA水平是否存在一个安全值

无论是e抗原阳性还是阴性的CHB患者，HBV DNA水平与临床的最终预后之间存在密切关系。无论是台湾的REVEAL研究还是大陆的海门研究结果都表明高水平的HBV DNA与肝硬化（LC）、肝细胞癌（HCC）的发生率显著相关，因此，无论是干扰素还是核苷（酸）类似物（NA）的抗病毒治疗，治疗后血清HBV DNA的病毒在量的下降都是一个非常重要的替代指标。HBV DNA水平下降是否存在一个安全的标准？从台湾的REVEAL研究中可以看出，固然HBV DNA水平在10⁵以上的人群中LC、HCC的发生比率显著上升，但是HBV DNA水平在10⁴以下的人群，较HBV DNA阴性人群的相对危险度（RR）没有显著升高，因此可以认为HBV DNA水平只要维持在10⁴以下，最终发展为LC、HCC的危险度就不会显著增加，阴而这一数据也可暂时认为是一个“安全线”。

作者单位：100011 北京地坛医院传染病研究所

通讯作者：成军，Email：cj@genetherapy.com.cn

从目前研究的结果来看，为什么要确定HBeAg（+）的CHB患者HBV DNA水平在10⁵以上，HBeAg（-）的CHB患者HBV DNA水平在10⁴以上，主要的理由可能是这一水平以下的HBV感染者，其LC、HCC的发生率，与HBV DNA（-）的HBV感染者之间没有显著的统计学差别，其远期的生存率也没有显著的统计学差别。这一所谓的“安全线”的理解的价值，即使是暂时的，对于部分患者在抗病毒治疗中以HBV DNA水平作为主要替代指标的判断也具有十分重要的意义。

三、HBV DNA检测不到和HBeAg的阴转与血清学转换的意义

IFN、聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）治疗，由于能够取得较NA更高的HBeAg阴转率和血清学转换率，因此，极力强调HBeAg阴转和血清学转换在CHB抗病毒治疗中的意义和作用；而NA因为具有直接抑制HBV DNA，从而能够有效地降低HBV DNA病毒载量，因此极力强调HBV DNA的降低水平与检测不到的意义和作用。经过这样的宣传，反而混乱了医师的思维。甚至我们很难区分究竟是哪一种观点是正确的。其实，这两种看上去截然不同的观点，其理论根据都是台湾的REVEAL研究结果。REVEAL研究结果认为，HBeAg（+）的CHB患者较HBeAg（-）的CHB患者具有较高的LC、HCC的发生率，同时HBV DNA病毒载量高的患者较低的患者具有较高的LC、HCC的发生率。所以两种说法都是正确的，关键是不能够割裂开来理解。在各种指南中，最终的治疗目标，是减少LC、HCC，无论是HBeAg还是HBV DNA都是评价CHB抗病毒治疗的替代指标（surrogate），而不是抗病毒治疗的根本目标。只要将HBeAg、HBV DNA都看做是替代指标，就不会产生这种争论和歧义了。

四、关于联合治疗

由于PEG-IFN联合拉米夫定（LMV）治疗1年，停药半年的持续病毒学应答（SVR）率，没有显著高于单用PEG-IFN和LMV组，因此认为联合抗病毒治疗没有显著提高SVR而不予推荐。然而这一结论所根据的临床研究数据非常局限，因而存在着明确的缺陷。因为，无论是PEG-IFNα2a还是2b，在联合抗病毒治疗的结束时，联合治疗的疗程都是确定的1年，然后完全停药，观察半年时间，计算SVR。从目前的CHB的抗病毒治疗的临床研究结果实际情况来看，NA治疗1年，停药以后，由NA治疗所带来的临床疗效，由于治疗时间短，停药以后大部分患者的复发或反弹，淹没了NA所能带来的临床研究结果。如果回顾治疗1年时候的数据，不难发现，在PEG-IFNα2a联合LMV治疗组，HBV DNA在治疗1年时下降7.18 log₁₀，较PEG-IFNα2a（4.48 log₁₀）或LMV（5.81 log₁₀）单药治疗组都具有显著意义。如果这一临床研究，在治疗1年联合治疗之后，再继续应用LMV治疗一定时间，是否能够增加疗效，非常值得进一步的观察。因此，目前我们仅能说这种特殊的临床研究设计不能提高联合治疗的SVR，但是不能完全排除联合治疗可能存在的优势。如果对于这一特殊的临床研究设计所得出来的联合治疗的结果夸大分析，对于临床联合治疗的临床研究思维是有害的，因此，这一点必须明确。否则仅仅根据少数的临床研究结果，把联合治疗临床研究的大门全部关上，这是不公平的。

IFN（或PEG-IFN）与NA联合治疗在临床上还存在着究竟是什么临床设计更为合理。因为IFN（PEG-IFN）疗效与基线炎症程度密切相关，因而认为应先进行IFN（PEG-IFN）治疗，也有人认为高病毒载量影响疗效，因而认为应先用NA降低HBV DNA。但是初步的临床研究结果表明，IFN（PEG-IFN）与NA同时治疗的临床疗效是最好的。因此，不能仅仅根据推测决定临床方案，要根据临床研究结果来判定。

五、失代偿肝硬化的抗病毒治疗

Keeffe规范中指出，HBsAg（+）的失代偿期LC患者，即使HBV DNA检测不到，也应该进行积极的抗病毒治疗。主要的根据是，失代偿期LC患者，经过抗病毒治疗，病情可以得到显著的改善，等待肝脏移植患者经过系统的抗病毒治疗之后，少部分患者的肝脏功能取得显著改善，从而从等待肝脏移植的患者的名单上去除。另外，HBV DNA检测不到的含义，对于绝大部分患者来说，仍然有低水平的HBV DNA，而完全没有HBV DNA的患者的比例还是很少的。另外，失代偿期LC患者的，经过EBM证实有效的干预措施还不是很多，抗病毒治疗是目前能够采用的重要措施之一。

六、核苷（酸）类似物的妊娠安全性

目前国内上市的NA共4种，其中替比夫定（LdT）的妊娠安全等级为C级，LMV、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）分为妊娠安全性B级。B级可以分两种情况：第一种情况，对妊娠女性没有做过足够和良好对照的研究，同时动物研究没有发现任何对于胚胎的危害。第二种情况，动物研究显示的危害没有得到在足够的妊娠女性中进行的研究结果的证实。分到B类的药物通常是第一种情况。C级是对妊娠女性没有做过足够和良好对照的研究，但是动物研究显示了对于胚仔的损伤；或者没有任何关于妊娠女性或动物的研究。建议慎用，但是用药带来的利益可能会大于潜在的风险。关于妊娠安全性的问题，仅仅是根据动物实验的结果进行确定的，并不能解释为临床的适应证。不能过度解读这一妊娠安全性的分级的临床适用性。临床适应证必须坚持严格根据说明书的内容。

七、关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的线路图

抗病毒治疗，根据抗病毒治疗的应答情况，及时调整抗病毒治疗的药物类型和治疗方案，逐渐形成了CHB患者抗病毒治疗的线路图（road map）。

但是，目前线路图研究中最为需要，但最为缺乏的部分是未经NA治疗的CHB患者药物选择的线路图。究竟是那些基线的资料能够影响抗病毒治疗的疗效，需要进行系统的研究。因为目前我们已经积累的资料，还不足以帮助医生对于未经NA治疗的患者，对于治疗药物和治疗方案的选择。对于处于活动期的CHB，究竟是采用首选干扰素和PEG-IFN，还是NA，究竟是选择何种类型的NA，目前还没有很好的临床研究证据进行明确或系统的区分。期望CHB抗病毒治疗的线路图研究，将来这一部分的线路图能够更加充实、更加明确、更加具有临床实际应用价值。

八、HBV相关特殊患者的抗病毒治疗

如果不采取预防措施，HBV感染性肝脏疾病的肝脏移植HBV感染的复发率可以达到80%，而且移植肝脏感染HBV后疾病进展速度更快，更易发展成LC、HCC。在我们国家，肝脏移植的受体，90%以上都是由于HBV感染引起的终末期的肝脏疾病。因此，肝脏移植中HBV感染控制的问题十分重要。拉米夫定单独使用或联合乙肝免疫球蛋白（HBIG），可以有效地阻断移植肝脏的HBV感染，并且已经积累了丰富的经验。拉米夫定联合HBIG可以将移植肝脏HBV感染的发生率降到6%以下。阿德福韦酯单独或联合HBIG预防移植肝脏HBV感染的临床研究也取得了很好的结果。

处于慢性HBV感染的患者，如果因为肿瘤等疾病进行放化疗时，导致机体的免疫力低下，导致HBV复制的重激活，造成肝脏病变的活动或急剧加重，甚至会引起肝衰竭。因此，在进行放化疗之前和放化疗过程中进行规范的抗病毒治疗，对于预防HBV复制的重激活以及肝病的活动具有十分重要的意义。如果在放化疗之前没有进行规范的预防性抗病毒治疗，在放化疗过程中如果出现HBV复制和肝脏病的活动，应及时进行抗病毒治疗，预防肝脏病情的急剧加重。临床研究结果表明，预防治疗的效果最好，一旦发生了HBV复制的重激活和病情的活动，在进行抗病毒治疗，临床疗效较差，患者付出的代价更高。

儿童CHB患者的抗病毒治疗也是临床上的一个重要课题。12岁以上CHB患儿，其普通IFNa 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3～6 MU/m²，最大剂量不超过10 MU/m²。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗。但是目前国内拉米夫定还没有液体剂型，这在很大程度上影响了儿童CHB患者的抗病毒治疗。其他新型NA在儿童CHB患者的抗病毒治疗的临床资料还很少。

九、抗病毒治疗中的耐药问题

由于HBV复制能力很强（10¹²～10¹³拷贝/24 h），HBV DNA聚合酶/逆转录酶的错掺的比率较高（10^-5），因此，突变是绝对的，遗传是相对的。加上HBV感染宿主的免疫压力，抗病毒治疗的压力等因素，病毒的种群处在时时刻刻变化的状态之中。但是要注意到，有些突变是致命的，根本就不能存活下来。另外，突变对于HBV的复制能力的影响也是多方面的。能够存活下来的HBV的复制能力的影响也是不同的。有些突变可以增加HBV的复制能力，有些突变可以降低HBV的复制能力，有些突变对于HBV复制能力没有影响。关于耐药的检测，由于大部分的耐药的检测技术都是以聚合酶链反应（PCR）扩增为基础的，扩增的结果，主要取决于所设计和应用的引物与HBV DNA的模板之间的随机性退火，扩增的成功率，取决于耐药病毒模板在总体HBV DNA模板之中的绝对数和相对比例。因此，耐药检测的结果是阳性，说明耐药是存在的，但是检测结果阴性却不能完全排除耐药的存在。

目前因为没有将所有的NA放在同一个临床研究中，所以目前还缺乏头对头的研究数据，因此目前将分别进行的临床研究数据进行比较是不可避免的。如果不得不将不同的临床研究结果放在一起进行比较的话，要注意至少5个方面的问题。① 研究的目标人群不同，因为每一项临床研究的患者的入组、排除的标准是不同的，ALT水平也是影响疗效和耐药的重要因素之一；② 研究时间的长短不同。目前发现抗病毒治疗的时间与疗效、耐药非常有关，我们不能简单地将短期的耐药结果和更长时间的耐药结果进行比较；③ 耐药的概念不同。究竟是基因型耐药、表型耐药，还是同时ALT水平的升高，不同的概念，发生的比率也是不同的。④ 耐药计算的方法学是不同的。每年新发生的耐药的比率，还是逐年累积的耐药的发生比率，不能进行直接的数据比较；⑤ 耐药检测的技术和方法也不同，早期的检测技术不敏感，因此低水平的耐药是检测不到，因而早期的耐药检测的结果比率是偏低的。因此，比较不同的非头对头的研究结果，一定要特别小心。

十、乙型肝炎病毒耐药的临床处理

目前，LMV的耐药与处理最为重要。如果考虑ADV，则需要LMV和ADV长期的联合治疗，因为LMV和ADV的联合治疗方案，与LMV联合ADV治疗1～3个月之后停用LMV的方案，其疗效显著提高，针对ADV的耐药也显著降低，因此目前已经一致淘汰了LMV联合ADV治疗1～3个月后停用LMV的治疗方案。如果采用ETV，则需要强调1.0 mg/d的用药剂量，而且没有临床数据表明HBV DNA水平得到控制之后，再恢复0.5 mg/d的剂量是有效和安全的。当然，除了NA之外，也可以采用IFN、PEG-IFN治疗LMV耐药的患者。但是目前尚缺乏各种LMV耐药患者的治疗方案的临床效果的头对头的研究，因此，目前还不能清楚地分别究竟是哪一种方案疗效会更好。

对于ADV的耐药，由于主要的耐药位点是181 nt、236 nt，因此可以采用LMV联合ADV的治疗方案。如果出现针对ETV的耐药，则可以采用ADV联合ETV的治疗方案。当然，在将来可以考虑应用替诺福韦治疗针对上述NA的耐药的治疗，但是目前在中国替诺福韦还没有临床适应证。从目前的临床研究结果来看，IFN与NA的联合治疗、NA之间的联合治疗，可能是预防NA耐药的重要的途径，值得进一步深入和系统的研究。

·述评·

国内外慢性乙型肝炎防治指南的比较分析

成军

随着抗病毒药物随机对照临床研究（RCT）结果的不断累积，人们对慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的认识也取得了很大的进展，因而美国、欧洲、亚太地区和中国等国家和地区纷纷出台了各自的指南性文件。这些指南性文件的出台，都遵循了循证医学（EBM）的原则，且是众多学者集体智慧的结晶，因而肝病学工作者对于指南都很重视，指南也的确发挥了非常重要的作用。但是，由于目前的EBM的核心临床证据，绝大部分是新药的Ⅲ期注册临床试验结果，都是来自非常限定的临床条件下获得的临床证据；也因为各国的专家对于这些证据的理解认识不尽相同，因此在指南写作、理解和执行过程中会存在一些差异，这是在所难免的。为了更为客观地评价各种指南性文件，对于各种指南的比较和认识是非常重要的环节。

一、关于ALT水平的正常值

关于ALT正常值上限（upper limit of normal, ULN），在Keeffe的规范中，特别强调了正常人的ALT水平，男性应该为30 U/L，女性应该为19 U/L，如果根据ALT的新标准决定是否进行抗病毒治疗，这是一个影响深远的观点。但是，得出这一结论的调查的人群基础数目较少，影响了目前这一结论的客观性。中国上海的检验学界也曾经对上海正常人的ALT水平进行了调查，认为正常值比我们目前所执行的40 U/L的标准还要高。说明不同的人群的ALT正常值水平的差别是存在的。因此，对于ALT水平正常值的范围的理解还存在一些差别。那么目前我们应该如何看待不同的ALT正常值，其中一个很重要的现实就是，目前我们讲EBM，其核心证据绝大部分是目前抗病毒治疗的Ⅲ期注册临床研究的数据，几乎全部的临床研究所参考的标准，都是采用了40 U/L作为正常值上限的标准。至于高于或低于这一标准的ALT水平的正常值上限的临床价值，不应该主要取决于专家的建议，应该决定于未来的根据新的ALT水平上限的临床研究结果，在此之前，只是专家的个人意见而已。

根据目前CHB患者临床治疗现状来看，即使根据ALT 40 U/L作为正常值上限的标准，在1～2 ULN的范围内，部分患者的Knodell计分 ≤ 4分，或者炎症坏死在G2S2以下，目前的推荐意见是不进行抗病毒治疗，因为临床结果证实这部分患者的抗病毒治疗的应答水平比较低。如果我们人为地降低ALT水平的正常值上限，这样也会引起一些混乱，需要进一步的临床研究证据。

二、HBV DNA水平是否存在一个安全值

无论是e抗原阳性还是阴性的CHB患者，HBV DNA水平与临床的最终预后之间存在密切关系。无论是台湾的REVEAL研究还是大陆的海门研究结果都表明高水平的HBV DNA与肝硬化（LC）、肝细胞癌（HCC）的发生率显著相关，因此，无论是干扰素还是核苷（酸）类似物（NA）的抗病毒治疗，治疗后血清HBV DNA的病毒在量的下降都是一个非常重要的替代指标。HBV DNA水平下降是否存在一个安全的标准？从台湾的REVEAL研究中可以看出，固然HBV DNA水平在10⁵以上的人群中LC、HCC的发生比率显著上升，但是HBV DNA水平在10⁴以下的人群，较HBV DNA阴性人群的相对危险度（RR）没有显著升高，因此可以认为HBV DNA水平只要维持在10⁴以下，最终发展为LC、HCC的危险度就不会显著增加，阴而这一数据也可暂时认为是一个“安全线”。

作者单位：100011 北京地坛医院传染病研究所

通讯作者：成军，Email：cj@genetherapy.com.cn

从目前研究的结果来看，为什么要确定HBeAg（+）的CHB患者HBV DNA水平在10⁵以上，HBeAg（-）的CHB患者HBV DNA水平在10⁴以上，主要的理由可能是这一水平以下的HBV感染者，其LC、HCC的发生率，与HBV DNA（-）的HBV感染者之间没有显著的统计学差别，其远期的生存率也没有显著的统计学差别。这一所谓的“安全线”的理解的价值，即使是暂时的，对于部分患者在抗病毒治疗中以HBV DNA水平作为主要替代指标的判断也具有十分重要的意义。

三、HBV DNA检测不到和HBeAg的阴转与血清学转换的意义

IFN、聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）治疗，由于能够取得较NA更高的HBeAg阴转率和血清学转换率，因此，极力强调HBeAg阴转和血清学转换在CHB抗病毒治疗中的意义和作用；而NA因为具有直接抑制HBV DNA，从而能够有效地降低HBV DNA病毒载量，因此极力强调HBV DNA的降低水平与检测不到的意义和作用。经过这样的宣传，反而混乱了医师的思维。甚至我们很难区分究竟是哪一种观点是正确的。其实，这两种看上去截然不同的观点，其理论根据都是台湾的REVEAL研究结果。REVEAL研究结果认为，HBeAg（+）的CHB患者较HBeAg（-）的CHB患者具有较高的LC、HCC的发生率，同时HBV DNA病毒载量高的患者较低的患者具有较高的LC、HCC的发生率。所以两种说法都是正确的，关键是不能够割裂开来理解。在各种指南中，最终的治疗目标，是减少LC、HCC，无论是HBeAg还是HBV DNA都是评价CHB抗病毒治疗的替代指标（surrogate），而不是抗病毒治疗的根本目标。只要将HBeAg、HBV DNA都看做是替代指标，就不会产生这种争论和歧义了。

四、关于联合治疗

由于PEG-IFN联合拉米夫定（LMV）治疗1年，停药半年的持续病毒学应答（SVR）率，没有显著高于单用PEG-IFN和LMV组，因此认为联合抗病毒治疗没有显著提高SVR而不予推荐。然而这一结论所根据的临床研究数据非常局限，因而存在着明确的缺陷。因为，无论是PEG-IFNα2a还是2b，在联合抗病毒治疗的结束时，联合治疗的疗程都是确定的1年，然后完全停药，观察半年时间，计算SVR。从目前的CHB的抗病毒治疗的临床研究结果实际情况来看，NA治疗1年，停药以后，由NA治疗所带来的临床疗效，由于治疗时间短，停药以后大部分患者的复发或反弹，淹没了NA所能带来的临床研究结果。如果回顾治疗1年时候的数据，不难发现，在PEG-IFNα2a联合LMV治疗组，HBV DNA在治疗1年时下降7.18 log₁₀，较PEG-IFNα2a（4.48 log₁₀）或LMV（5.81 log₁₀）单药治疗组都具有显著意义。如果这一临床研究，在治疗1年联合治疗之后，再继续应用LMV治疗一定时间，是否能够增加疗效，非常值得进一步的观察。因此，目前我们仅能说这种特殊的临床研究设计不能提高联合治疗的SVR，但是不能完全排除联合治疗可能存在的优势。如果对于这一特殊的临床研究设计所得出来的联合治疗的结果夸大分析，对于临床联合治疗的临床研究思维是有害的，因此，这一点必须明确。否则仅仅根据少数的临床研究结果，把联合治疗临床研究的大门全部关上，这是不公平的。

IFN（或PEG-IFN）与NA联合治疗在临床上还存在着究竟是什么临床设计更为合理。因为IFN（PEG-IFN）疗效与基线炎症程度密切相关，因而认为应先进行IFN（PEG-IFN）治疗，也有人认为高病毒载量影响疗效，因而认为应先用NA降低HBV DNA。但是初步的临床研究结果表明，IFN（PEG-IFN）与NA同时治疗的临床疗效是最好的。因此，不能仅仅根据推测决定临床方案，要根据临床研究结果来判定。

五、失代偿肝硬化的抗病毒治疗

Keeffe规范中指出，HBsAg（+）的失代偿期LC患者，即使HBV DNA检测不到，也应该进行积极的抗病毒治疗。主要的根据是，失代偿期LC患者，经过抗病毒治疗，病情可以得到显著的改善，等待肝脏移植患者经过系统的抗病毒治疗之后，少部分患者的肝脏功能取得显著改善，从而从等待肝脏移植的患者的名单上去除。另外，HBV DNA检测不到的含义，对于绝大部分患者来说，仍然有低水平的HBV DNA，而完全没有HBV DNA的患者的比例还是很少的。另外，失代偿期LC患者的，经过EBM证实有效的干预措施还不是很多，抗病毒治疗是目前能够采用的重要措施之一。

六、核苷（酸）类似物的妊娠安全性

目前国内上市的NA共4种，其中替比夫定（LdT）的妊娠安全等级为C级，LMV、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）分为妊娠安全性B级。B级可以分两种情况：第一种情况，对妊娠女性没有做过足够和良好对照的研究，同时动物研究没有发现任何对于胚胎的危害。第二种情况，动物研究显示的危害没有得到在足够的妊娠女性中进行的研究结果的证实。分到B类的药物通常是第一种情况。C级是对妊娠女性没有做过足够和良好对照的研究，但是动物研究显示了对于胚仔的损伤；或者没有任何关于妊娠女性或动物的研究。建议慎用，但是用药带来的利益可能会大于潜在的风险。关于妊娠安全性的问题，仅仅是根据动物实验的结果进行确定的，并不能解释为临床的适应证。不能过度解读这一妊娠安全性的分级的临床适用性。临床适应证必须坚持严格根据说明书的内容。

七、关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的线路图

抗病毒治疗，根据抗病毒治疗的应答情况，及时调整抗病毒治疗的药物类型和治疗方案，逐渐形成了CHB患者抗病毒治疗的线路图（road map）。

但是，目前线路图研究中最为需要，但最为缺乏的部分是未经NA治疗的CHB患者药物选择的线路图。究竟是那些基线的资料能够影响抗病毒治疗的疗效，需要进行系统的研究。因为目前我们已经积累的资料，还不足以帮助医生对于未经NA治疗的患者，对于治疗药物和治疗方案的选择。对于处于活动期的CHB，究竟是采用首选干扰素和PEG-IFN，还是NA，究竟是选择何种类型的NA，目前还没有很好的临床研究证据进行明确或系统的区分。期望CHB抗病毒治疗的线路图研究，将来这一部分的线路图能够更加充实、更加明确、更加具有临床实际应用价值。

八、HBV相关特殊患者的抗病毒治疗

如果不采取预防措施，HBV感染性肝脏疾病的肝脏移植HBV感染的复发率可以达到80%，而且移植肝脏感染HBV后疾病进展速度更快，更易发展成LC、HCC。在我们国家，肝脏移植的受体，90%以上都是由于HBV感染引起的终末期的肝脏疾病。因此，肝脏移植中HBV感染控制的问题十分重要。拉米夫定单独使用或联合乙肝免疫球蛋白（HBIG），可以有效地阻断移植肝脏的HBV感染，并且已经积累了丰富的经验。拉米夫定联合HBIG可以将移植肝脏HBV感染的发生率降到6%以下。阿德福韦酯单独或联合HBIG预防移植肝脏HBV感染的临床研究也取得了很好的结果。

处于慢性HBV感染的患者，如果因为肿瘤等疾病进行放化疗时，导致机体的免疫力低下，导致HBV复制的重激活，造成肝脏病变的活动或急剧加重，甚至会引起肝衰竭。因此，在进行放化疗之前和放化疗过程中进行规范的抗病毒治疗，对于预防HBV复制的重激活以及肝病的活动具有十分重要的意义。如果在放化疗之前没有进行规范的预防性抗病毒治疗，在放化疗过程中如果出现HBV复制和肝脏病的活动，应及时进行抗病毒治疗，预防肝脏病情的急剧加重。临床研究结果表明，预防治疗的效果最好，一旦发生了HBV复制的重激活和病情的活动，在进行抗病毒治疗，临床疗效较差，患者付出的代价更高。

儿童CHB患者的抗病毒治疗也是临床上的一个重要课题。12岁以上CHB患儿，其普通IFNa 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3～6 MU/m²，最大剂量不超过10 MU/m²。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗。但是目前国内拉米夫定还没有液体剂型，这在很大程度上影响了儿童CHB患者的抗病毒治疗。其他新型NA在儿童CHB患者的抗病毒治疗的临床资料还很少。

九、抗病毒治疗中的耐药问题

由于HBV复制能力很强（10¹²～10¹³拷贝/24 h），HBV DNA聚合酶/逆转录酶的错掺的比率较高（10^-5），因此，突变是绝对的，遗传是相对的。加上HBV感染宿主的免疫压力，抗病毒治疗的压力等因素，病毒的种群处在时时刻刻变化的状态之中。但是要注意到，有些突变是致命的，根本就不能存活下来。另外，突变对于HBV的复制能力的影响也是多方面的。能够存活下来的HBV的复制能力的影响也是不同的。有些突变可以增加HBV的复制能力，有些突变可以降低HBV的复制能力，有些突变对于HBV复制能力没有影响。关于耐药的检测，由于大部分的耐药的检测技术都是以聚合酶链反应（PCR）扩增为基础的，扩增的结果，主要取决于所设计和应用的引物与HBV DNA的模板之间的随机性退火，扩增的成功率，取决于耐药病毒模板在总体HBV DNA模板之中的绝对数和相对比例。因此，耐药检测的结果是阳性，说明耐药是存在的，但是检测结果阴性却不能完全排除耐药的存在。

目前因为没有将所有的NA放在同一个临床研究中，所以目前还缺乏头对头的研究数据，因此目前将分别进行的临床研究数据进行比较是不可避免的。如果不得不将不同的临床研究结果放在一起进行比较的话，要注意至少5个方面的问题。① 研究的目标人群不同，因为每一项临床研究的患者的入组、排除的标准是不同的，ALT水平也是影响疗效和耐药的重要因素之一；② 研究时间的长短不同。目前发现抗病毒治疗的时间与疗效、耐药非常有关，我们不能简单地将短期的耐药结果和更长时间的耐药结果进行比较；③ 耐药的概念不同。究竟是基因型耐药、表型耐药，还是同时ALT水平的升高，不同的概念，发生的比率也是不同的。④ 耐药计算的方法学是不同的。每年新发生的耐药的比率，还是逐年累积的耐药的发生比率，不能进行直接的数据比较；⑤ 耐药检测的技术和方法也不同，早期的检测技术不敏感，因此低水平的耐药是检测不到，因而早期的耐药检测的结果比率是偏低的。因此，比较不同的非头对头的研究结果，一定要特别小心。

十、乙型肝炎病毒耐药的临床处理

目前，LMV的耐药与处理最为重要。如果考虑ADV，则需要LMV和ADV长期的联合治疗，因为LMV和ADV的联合治疗方案，与LMV联合ADV治疗1～3个月之后停用LMV的方案，其疗效显著提高，针对ADV的耐药也显著降低，因此目前已经一致淘汰了LMV联合ADV治疗1～3个月后停用LMV的治疗方案。如果采用ETV，则需要强调1.0 mg/d的用药剂量，而且没有临床数据表明HBV DNA水平得到控制之后，再恢复0.5 mg/d的剂量是有效和安全的。当然，除了NA之外，也可以采用IFN、PEG-IFN治疗LMV耐药的患者。但是目前尚缺乏各种LMV耐药患者的治疗方案的临床效果的头对头的研究，因此，目前还不能清楚地分别究竟是哪一种方案疗效会更好。

对于ADV的耐药，由于主要的耐药位点是181 nt、236 nt，因此可以采用LMV联合ADV的治疗方案。如果出现针对ETV的耐药，则可以采用ADV联合ETV的治疗方案。当然，在将来可以考虑应用替诺福韦治疗针对上述NA的耐药的治疗，但是目前在中国替诺福韦还没有临床适应证。从目前的临床研究结果来看，IFN与NA的联合治疗、NA之间的联合治疗，可能是预防NA耐药的重要的途径，值得进一步深入和系统的研究。

·述评·

国内外慢性乙型肝炎防治指南的比较分析

成军

随着抗病毒药物随机对照临床研究（RCT）结果的不断累积，人们对慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的认识也取得了很大的进展，因而美国、欧洲、亚太地区和中国等国家和地区纷纷出台了各自的指南性文件。这些指南性文件的出台，都遵循了循证医学（EBM）的原则，且是众多学者集体智慧的结晶，因而肝病学工作者对于指南都很重视，指南也的确发挥了非常重要的作用。但是，由于目前的EBM的核心临床证据，绝大部分是新药的Ⅲ期注册临床试验结果，都是来自非常限定的临床条件下获得的临床证据；也因为各国的专家对于这些证据的理解认识不尽相同，因此在指南写作、理解和执行过程中会存在一些差异，这是在所难免的。为了更为客观地评价各种指南性文件，对于各种指南的比较和认识是非常重要的环节。

一、关于ALT水平的正常值

关于ALT正常值上限（upper limit of normal, ULN），在Keeffe的规范中，特别强调了正常人的ALT水平，男性应该为30 U/L，女性应该为19 U/L，如果根据ALT的新标准决定是否进行抗病毒治疗，这是一个影响深远的观点。但是，得出这一结论的调查的人群基础数目较少，影响了目前这一结论的客观性。中国上海的检验学界也曾经对上海正常人的ALT水平进行了调查，认为正常值比我们目前所执行的40 U/L的标准还要高。说明不同的人群的ALT正常值水平的差别是存在的。因此，对于ALT水平正常值的范围的理解还存在一些差别。那么目前我们应该如何看待不同的ALT正常值，其中一个很重要的现实就是，目前我们讲EBM，其核心证据绝大部分是目前抗病毒治疗的Ⅲ期注册临床研究的数据，几乎全部的临床研究所参考的标准，都是采用了40 U/L作为正常值上限的标准。至于高于或低于这一标准的ALT水平的正常值上限的临床价值，不应该主要取决于专家的建议，应该决定于未来的根据新的ALT水平上限的临床研究结果，在此之前，只是专家的个人意见而已。

根据目前CHB患者临床治疗现状来看，即使根据ALT 40 U/L作为正常值上限的标准，在1～2 ULN的范围内，部分患者的Knodell计分 ≤ 4分，或者炎症坏死在G2S2以下，目前的推荐意见是不进行抗病毒治疗，因为临床结果证实这部分患者的抗病毒治疗的应答水平比较低。如果我们人为地降低ALT水平的正常值上限，这样也会引起一些混乱，需要进一步的临床研究证据。

二、HBV DNA水平是否存在一个安全值

无论是e抗原阳性还是阴性的CHB患者，HBV DNA水平与临床的最终预后之间存在密切关系。无论是台湾的REVEAL研究还是大陆的海门研究结果都表明高水平的HBV DNA与肝硬化（LC）、肝细胞癌（HCC）的发生率显著相关，因此，无论是干扰素还是核苷（酸）类似物（NA）的抗病毒治疗，治疗后血清HBV DNA的病毒在量的下降都是一个非常重要的替代指标。HBV DNA水平下降是否存在一个安全的标准？从台湾的REVEAL研究中可以看出，固然HBV DNA水平在10⁵以上的人群中LC、HCC的发生比率显著上升，但是HBV DNA水平在10⁴以下的人群，较HBV DNA阴性人群的相对危险度（RR）没有显著升高，因此可以认为HBV DNA水平只要维持在10⁴以下，最终发展为LC、HCC的危险度就不会显著增加，阴而这一数据也可暂时认为是一个“安全线”。

作者单位：100011 北京地坛医院传染病研究所

通讯作者：成军，Email：cj@genetherapy.com.cn

从目前研究的结果来看，为什么要确定HBeAg（+）的CHB患者HBV DNA水平在10⁵以上，HBeAg（-）的CHB患者HBV DNA水平在10⁴以上，主要的理由可能是这一水平以下的HBV感染者，其LC、HCC的发生率，与HBV DNA（-）的HBV感染者之间没有显著的统计学差别，其远期的生存率也没有显著的统计学差别。这一所谓的“安全线”的理解的价值，即使是暂时的，对于部分患者在抗病毒治疗中以HBV DNA水平作为主要替代指标的判断也具有十分重要的意义。

三、HBV DNA检测不到和HBeAg的阴转与血清学转换的意义

IFN、聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）治疗，由于能够取得较NA更高的HBeAg阴转率和血清学转换率，因此，极力强调HBeAg阴转和血清学转换在CHB抗病毒治疗中的意义和作用；而NA因为具有直接抑制HBV DNA，从而能够有效地降低HBV DNA病毒载量，因此极力强调HBV DNA的降低水平与检测不到的意义和作用。经过这样的宣传，反而混乱了医师的思维。甚至我们很难区分究竟是哪一种观点是正确的。其实，这两种看上去截然不同的观点，其理论根据都是台湾的REVEAL研究结果。REVEAL研究结果认为，HBeAg（+）的CHB患者较HBeAg（-）的CHB患者具有较高的LC、HCC的发生率，同时HBV DNA病毒载量高的患者较低的患者具有较高的LC、HCC的发生率。所以两种说法都是正确的，关键是不能够割裂开来理解。在各种指南中，最终的治疗目标，是减少LC、HCC，无论是HBeAg还是HBV DNA都是评价CHB抗病毒治疗的替代指标（surrogate），而不是抗病毒治疗的根本目标。只要将HBeAg、HBV DNA都看做是替代指标，就不会产生这种争论和歧义了。

四、关于联合治疗

由于PEG-IFN联合拉米夫定（LMV）治疗1年，停药半年的持续病毒学应答（SVR）率，没有显著高于单用PEG-IFN和LMV组，因此认为联合抗病毒治疗没有显著提高SVR而不予推荐。然而这一结论所根据的临床研究数据非常局限，因而存在着明确的缺陷。因为，无论是PEG-IFNα2a还是2b，在联合抗病毒治疗的结束时，联合治疗的疗程都是确定的1年，然后完全停药，观察半年时间，计算SVR。从目前的CHB的抗病毒治疗的临床研究结果实际情况来看，NA治疗1年，停药以后，由NA治疗所带来的临床疗效，由于治疗时间短，停药以后大部分患者的复发或反弹，淹没了NA所能带来的临床研究结果。如果回顾治疗1年时候的数据，不难发现，在PEG-IFNα2a联合LMV治疗组，HBV DNA在治疗1年时下降7.18 log₁₀，较PEG-IFNα2a（4.48 log₁₀）或LMV（5.81 log₁₀）单药治疗组都具有显著意义。如果这一临床研究，在治疗1年联合治疗之后，再继续应用LMV治疗一定时间，是否能够增加疗效，非常值得进一步的观察。因此，目前我们仅能说这种特殊的临床研究设计不能提高联合治疗的SVR，但是不能完全排除联合治疗可能存在的优势。如果对于这一特殊的临床研究设计所得出来的联合治疗的结果夸大分析，对于临床联合治疗的临床研究思维是有害的，因此，这一点必须明确。否则仅仅根据少数的临床研究结果，把联合治疗临床研究的大门全部关上，这是不公平的。

IFN（或PEG-IFN）与NA联合治疗在临床上还存在着究竟是什么临床设计更为合理。因为IFN（PEG-IFN）疗效与基线炎症程度密切相关，因而认为应先进行IFN（PEG-IFN）治疗，也有人认为高病毒载量影响疗效，因而认为应先用NA降低HBV DNA。但是初步的临床研究结果表明，IFN（PEG-IFN）与NA同时治疗的临床疗效是最好的。因此，不能仅仅根据推测决定临床方案，要根据临床研究结果来判定。

五、失代偿肝硬化的抗病毒治疗

Keeffe规范中指出，HBsAg（+）的失代偿期LC患者，即使HBV DNA检测不到，也应该进行积极的抗病毒治疗。主要的根据是，失代偿期LC患者，经过抗病毒治疗，病情可以得到显著的改善，等待肝脏移植患者经过系统的抗病毒治疗之后，少部分患者的肝脏功能取得显著改善，从而从等待肝脏移植的患者的名单上去除。另外，HBV DNA检测不到的含义，对于绝大部分患者来说，仍然有低水平的HBV DNA，而完全没有HBV DNA的患者的比例还是很少的。另外，失代偿期LC患者的，经过EBM证实有效的干预措施还不是很多，抗病毒治疗是目前能够采用的重要措施之一。

六、核苷（酸）类似物的妊娠安全性

目前国内上市的NA共4种，其中替比夫定（LdT）的妊娠安全等级为C级，LMV、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）分为妊娠安全性B级。B级可以分两种情况：第一种情况，对妊娠女性没有做过足够和良好对照的研究，同时动物研究没有发现任何对于胚胎的危害。第二种情况，动物研究显示的危害没有得到在足够的妊娠女性中进行的研究结果的证实。分到B类的药物通常是第一种情况。C级是对妊娠女性没有做过足够和良好对照的研究，但是动物研究显示了对于胚仔的损伤；或者没有任何关于妊娠女性或动物的研究。建议慎用，但是用药带来的利益可能会大于潜在的风险。关于妊娠安全性的问题，仅仅是根据动物实验的结果进行确定的，并不能解释为临床的适应证。不能过度解读这一妊娠安全性的分级的临床适用性。临床适应证必须坚持严格根据说明书的内容。

七、关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的线路图

抗病毒治疗，根据抗病毒治疗的应答情况，及时调整抗病毒治疗的药物类型和治疗方案，逐渐形成了CHB患者抗病毒治疗的线路图（road map）。

但是，目前线路图研究中最为需要，但最为缺乏的部分是未经NA治疗的CHB患者药物选择的线路图。究竟是那些基线的资料能够影响抗病毒治疗的疗效，需要进行系统的研究。因为目前我们已经积累的资料，还不足以帮助医生对于未经NA治疗的患者，对于治疗药物和治疗方案的选择。对于处于活动期的CHB，究竟是采用首选干扰素和PEG-IFN，还是NA，究竟是选择何种类型的NA，目前还没有很好的临床研究证据进行明确或系统的区分。期望CHB抗病毒治疗的线路图研究，将来这一部分的线路图能够更加充实、更加明确、更加具有临床实际应用价值。

八、HBV相关特殊患者的抗病毒治疗

如果不采取预防措施，HBV感染性肝脏疾病的肝脏移植HBV感染的复发率可以达到80%，而且移植肝脏感染HBV后疾病进展速度更快，更易发展成LC、HCC。在我们国家，肝脏移植的受体，90%以上都是由于HBV感染引起的终末期的肝脏疾病。因此，肝脏移植中HBV感染控制的问题十分重要。拉米夫定单独使用或联合乙肝免疫球蛋白（HBIG），可以有效地阻断移植肝脏的HBV感染，并且已经积累了丰富的经验。拉米夫定联合HBIG可以将移植肝脏HBV感染的发生率降到6%以下。阿德福韦酯单独或联合HBIG预防移植肝脏HBV感染的临床研究也取得了很好的结果。

处于慢性HBV感染的患者，如果因为肿瘤等疾病进行放化疗时，导致机体的免疫力低下，导致HBV复制的重激活，造成肝脏病变的活动或急剧加重，甚至会引起肝衰竭。因此，在进行放化疗之前和放化疗过程中进行规范的抗病毒治疗，对于预防HBV复制的重激活以及肝病的活动具有十分重要的意义。如果在放化疗之前没有进行规范的预防性抗病毒治疗，在放化疗过程中如果出现HBV复制和肝脏病的活动，应及时进行抗病毒治疗，预防肝脏病情的急剧加重。临床研究结果表明，预防治疗的效果最好，一旦发生了HBV复制的重激活和病情的活动，在进行抗病毒治疗，临床疗效较差，患者付出的代价更高。

儿童CHB患者的抗病毒治疗也是临床上的一个重要课题。12岁以上CHB患儿，其普通IFNa 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3～6 MU/m²，最大剂量不超过10 MU/m²。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗。但是目前国内拉米夫定还没有液体剂型，这在很大程度上影响了儿童CHB患者的抗病毒治疗。其他新型NA在儿童CHB患者的抗病毒治疗的临床资料还很少。

九、抗病毒治疗中的耐药问题

由于HBV复制能力很强（10¹²～10¹³拷贝/24 h），HBV DNA聚合酶/逆转录酶的错掺的比率较高（10^-5），因此，突变是绝对的，遗传是相对的。加上HBV感染宿主的免疫压力，抗病毒治疗的压力等因素，病毒的种群处在时时刻刻变化的状态之中。但是要注意到，有些突变是致命的，根本就不能存活下来。另外，突变对于HBV的复制能力的影响也是多方面的。能够存活下来的HBV的复制能力的影响也是不同的。有些突变可以增加HBV的复制能力，有些突变可以降低HBV的复制能力，有些突变对于HBV复制能力没有影响。关于耐药的检测，由于大部分的耐药的检测技术都是以聚合酶链反应（PCR）扩增为基础的，扩增的结果，主要取决于所设计和应用的引物与HBV DNA的模板之间的随机性退火，扩增的成功率，取决于耐药病毒模板在总体HBV DNA模板之中的绝对数和相对比例。因此，耐药检测的结果是阳性，说明耐药是存在的，但是检测结果阴性却不能完全排除耐药的存在。

目前因为没有将所有的NA放在同一个临床研究中，所以目前还缺乏头对头的研究数据，因此目前将分别进行的临床研究数据进行比较是不可避免的。如果不得不将不同的临床研究结果放在一起进行比较的话，要注意至少5个方面的问题。① 研究的目标人群不同，因为每一项临床研究的患者的入组、排除的标准是不同的，ALT水平也是影响疗效和耐药的重要因素之一；② 研究时间的长短不同。目前发现抗病毒治疗的时间与疗效、耐药非常有关，我们不能简单地将短期的耐药结果和更长时间的耐药结果进行比较；③ 耐药的概念不同。究竟是基因型耐药、表型耐药，还是同时ALT水平的升高，不同的概念，发生的比率也是不同的。④ 耐药计算的方法学是不同的。每年新发生的耐药的比率，还是逐年累积的耐药的发生比率，不能进行直接的数据比较；⑤ 耐药检测的技术和方法也不同，早期的检测技术不敏感，因此低水平的耐药是检测不到，因而早期的耐药检测的结果比率是偏低的。因此，比较不同的非头对头的研究结果，一定要特别小心。

十、乙型肝炎病毒耐药的临床处理

目前，LMV的耐药与处理最为重要。如果考虑ADV，则需要LMV和ADV长期的联合治疗，因为LMV和ADV的联合治疗方案，与LMV联合ADV治疗1～3个月之后停用LMV的方案，其疗效显著提高，针对ADV的耐药也显著降低，因此目前已经一致淘汰了LMV联合ADV治疗1～3个月后停用LMV的治疗方案。如果采用ETV，则需要强调1.0 mg/d的用药剂量，而且没有临床数据表明HBV DNA水平得到控制之后，再恢复0.5 mg/d的剂量是有效和安全的。当然，除了NA之外，也可以采用IFN、PEG-IFN治疗LMV耐药的患者。但是目前尚缺乏各种LMV耐药患者的治疗方案的临床效果的头对头的研究，因此，目前还不能清楚地分别究竟是哪一种方案疗效会更好。

对于ADV的耐药，由于主要的耐药位点是181 nt、236 nt，因此可以采用LMV联合ADV的治疗方案。如果出现针对ETV的耐药，则可以采用ADV联合ETV的治疗方案。当然，在将来可以考虑应用替诺福韦治疗针对上述NA的耐药的治疗，但是目前在中国替诺福韦还没有临床适应证。从目前的临床研究结果来看，IFN与NA的联合治疗、NA之间的联合治疗，可能是预防NA耐药的重要的途径，值得进一步深入和系统的研究。

人工肝技术及其进展

段钟平

首都医科大学附属北京佑安医院 北京市人工肝治疗培训中心 （北京 100069）

各种原因所致的重型肝炎、肝脏功能不全和肝脏功能衰竭在我国相当常见，内科药物治疗效果差，死亡率居高不下。肝脏移植因为供肝短缺、费用及技术因素的限制，还远未普及。人工肝就是在此背景下逐步形成的一套以血液净化为基础的实用性很强的治疗方法，近年发展很快。

1 人工肝的概念、分类及用途

人工肝脏是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关疾病的方法。人工肝与一般内科药物治疗的主要区别在于，前者主要通过“功能替代”治病，后者主要通过“功能加强”治病。由于目前的人工肝以体外支持和功能替代为主，故又称人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）。人工肝的作用原理基于系统本身快速可靠的解毒与改善内环境作用、肝脏损伤的可逆性及肝细胞的强大再生能力，即通过人工肝辅助治疗，在短期内使机体内环境得以改善，在此情况下期望肝脏能够自发恢复（spontaneous recovery），或延长生存时间、改善手术条件为肝脏移植和其它治疗进行准备。重型肝炎、肝脏功能不全和肝衰竭时常有严重的代谢紊乱及毒性物质积聚，这些物质反过来促进肝脏损伤和抑制肝细胞再生，形成恶性循环。因此，具备良好的解毒功能是人工肝最基本和最重要的作用。其次由于自然肝脏具有合成、分泌、转化等多种作用，具有其中一种或几种功能的肝脏支持系统，从理论上讲都应称为人工肝脏技术。

目前根据其组成和性质主要可分为三类：①非生物型人工肝：又称物理型人工肝，主要通过物理、机械和/或借助化学的方法进行治疗。包括血浆置换、血浆灌流吸附、血液滤过、分子吸附再循环（molecular adsorbent recycling system ，MARS）等。非生物型人工肝的功能以解毒为主。②生物型人工肝：指将同种或异种动物的器官、组织或细胞等与特殊材料和装置结合构成的人工肝支持系统，目前一般指体外培养的肝细胞为基础构件的体外生物反应系统。③组合生物型人工肝：是由生物及非生物部分共同构成的人工肝支持系统。

人工肝的用途归纳起来主要有以下几个方面：①通过人工肝支持，为重型肝炎或肝衰竭时的肝细胞再生创造时间，使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复，从而避免肝移值；②为肝移植创造条件，是重型肝炎肝移植的桥梁；亦可协助治疗肝移植后的最初无功能状态；③其它：作为辅助措施有助于行肝极量切除术；治疗各种原因引起的高胆红素血症；或作为重型肝炎或肝衰竭并发症、肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。近年人工肝应用范围不断扩大，从最初治疗暴发性肝衰竭，到后来的慢性重型肝炎、慢性肝炎重度黄疸、胆汁淤积性肝病、急性中毒的解毒，以及肝极量切除术和肝移植前后的肝脏支持替代治疗等，对并发严重感染、肝肾综合征、肝性脑病的终末期肝病患者也可起到暂时辅助治疗作用。在适应证扩大的同时，设备、材料及相关技术的发展也十分迅速。

2 非生物型人工肝的进展

组合型非生物人工肝是非生物型人工肝目前研究的重点及今后发展的方向。血浆置换联合血浆灌流，血液透析/滤过联合血液灌流，血浆置换联合血液滤过等方法已被国内外众多学者采用，可以取长补短，分别清除大、中、小分子毒性物质，或分别清除水溶性物质、脂溶性物质。可以预见，把不同非生物型血液净化技术结合构成的人工肝支持方法在临床上的应用会愈加广泛。有些人工肝支持系统本身就结合了多种非生物人工肝方法，如MARS人工肝（分子吸附再循环系统）就结合了透析和灌流吸附技术；近来开展的蛋白吸附再循环（PARS）及持续血浆灌流吸附血滤术（CARS）与MARS人工肝类似，前者用高通量滤器代替MARS透析器，后者直接将血浆分离出后进行灌流、吸附和滤过。

部分血浆分离吸附系统（FPSA）1999年由Falkenhagen 等首次介绍。与MARS 系统不同，FPSA 先通过成份血浆分离器将白蛋白等分子质量在248000Iu 以内的大分子物质滤过，然后通过两个吸附器和一个高通量透析器，FPSA 同样具有三个体外循环：血循环、吸附器循环、透析液循环。Prometheus系统则由FPSA发展而来，与FPSA 近似但稍有不同，它是将高通量透析器置于体外血液循环的末端，近年有学者在临床应用中对比Prometheus 与MARS 在物质清除等方面的作用，结果发现前者的各方面疗效均优于后者。作者分析Prometheus 清除蛋白结合物质高的原因在于这些物质先以对流形式随白蛋白跨膜转运，再通过吸附器吸附清除；而MARS 清除这些物质时则是靠浓度梯度进行弥散清除，在此过程中，蛋白结合的物质需要先从蛋白分子上解离下来，然后再进行跨膜转运，所以相对于Prometheus 要困难一些。Prometheus清除水溶性物质效率也较高的原因可能是高通量透析器位于血液循环的末端，血液要通过透析器后再回入体内，于是小分子物质得以较充分的清除；而MARS 系统将低通量透析器置于第二循环的下游，是对滤过液进行透析，有一部分水溶性物质可能会绕过透析器而造成清除量的下降。

血浆滤过透析(Plasma diafiltration, PDF)就是将选择性血浆置换和连续滤过透析结合起来。其分离器的通透性介于血浆分离器和滤过器之间，仅去除白蛋白区的蛋白结合毒素，保留了球蛋白区的凝血因子，节省了约20%～25%的血浆，也相应减少了血浆所带来的风险和对血浆的需求。选择性血浆分离可更多保留凝血因子，减少白蛋白丢失。而连续血浆滤过透析可以清除包括结合胆红素在内的水溶性毒素，维持水电解质平衡，维持血流动力学稳定, 防止置换失衡综合征。这些方法还可以治疗脑水肿、 肝肾综合征，以及更多清除血管内外可交换溶质, 减轻反跳。

非生物人工肝因为技术已经比较成熟，除了组合应用之外，治疗条件、模式的优化是今后的方向，目的是为了取得最佳的疗效，并适用于不同的个体。目前已进行的如血浆置换合理的血浆用量及其数学模型的建立、血液滤过的置换量及模式选择、人工肝治疗的时间及间隔、人工肝成本-效果比、治疗方法和抗凝剂使用的个体化方案等方面的研究，有利于非生物人工肝的合理、有效及经济应用。非生物型人工肝治疗的标准化、规范化是提高疗效、减少不良反应的关键。

3 生物型人工肝的进展

从1987年Matsumura首次应用兔肝细胞生物人工肝治疗肝衰竭病人以来，生物人工肝显示出诱人的前景，但生物人工肝因为涉及细胞、生物反应器材料和机械控制部分，因此远比预期的复杂和困难。目前生物人工肝细胞来源主要应用原代培养的动物肝细胞和人类肝肿瘤细胞株。下面简要介绍几种最有代表性的生物人工肝系统。

美国Girce Biochemical公司生产的Hepat Assist 2000系统，由中空纤维反应装置与猪或其他动物肝细胞构成。其最初的有171人（对照86，治疗85）参与的HepatAssist随机对照临床试验中，发现HepatAssist提高了醋氨酚过量导致ALF患者(39例) 的30天生存率（对照组为37%,治疗组为70%, P=0.018)，但遗憾的是，治疗组总生存率没有明显改善^[8]。其后来的多中心、随机、对照临床试验报道，治疗组与对照组30天生存率差异无统计学意义，但经调整致病因子对统计的影响后差异有统计学意义，提示这一系统有一定效果。

美国Vital Therapies 公司(VTI)生产的 Extracorporeal Liver Assist Device(ELAD)系统，其核心部分是中空纤维生物反应器。生物反应器由特殊材料作为支架，人工培养的C3A细胞在支架上生长。四个中空纤维反应器的32000根纤维外间隙培养有400克左右肝细胞。辅助部分主要包括体外循环的动力构件、血浆分离构件、生物反应器内细胞气体供给构件、各构件连接管路、系统参数（压力、温度等）监视与控制构件。辅助部分的主要功能是保持系统在治疗过程中的稳定性及生物反应器内物质交换的有效性。已在美国和欧洲进行了一期、二期临床研究。已进行的一期、二期部分临床研究表明，ELAD生物反应器细胞的储存、远距离运输是成功的，同时细胞的活性得到了较好的保持。治疗过程中，生物反应器内细胞生长稳定，性能良好。机械系统运行平稳，几乎没有出现故障。患者耐受性良好，未出现严重不良事件。治疗中和治疗后可改善部分患者的症状，并伴随血氨和胆红素的下降。治疗组生存时间延长，成功过渡到肝移植的比例较对照组高。

首都医科大学附属北京佑安医院、解放军302医院从2006年2月开始在中国进行ELAD生物人工肝III期临床试验，研究对象为重型肝炎、肝衰竭患者。前期完成的49例临床结果显示，治疗组32例，死亡9 例（28.1%），肝移植1例（3.1％）。对照组17例，死亡4例（23.5%），肝移植5例（29.4％）。采用Log Rank检验，比较两组之间14天、28天、56天、84天生存率，结果显示治疗组四个时间点的生存率分别为93.750%、84.052%、77.586%和67.888%，对照组分别为81.569%、50.196%、43.922%和43.922%，P值分别为0.197、0.015、0.018和0.067，说明ELAD细胞生物反应器治疗能够显著提高重型肝炎肝衰竭患者的28天、56天生存率。同时可以看到，ELAD生物人工肝能够促进患者体力恢复，显著降低治疗期间胆红素。 ELAD生物人工肝治疗存在与一些体外循环持续抗凝相关的不良反应，治疗中应密切观察患者凝血状态，指导抗凝剂应用，总体安全性较好。

德国Charite Virchow Clinic Berlin公司的Modular extracorporeal liver system （MELS）生物人工肝，由编织型毛细管生物反应装置与人或猪肝细胞构成。MELS的生物反应器由细胞模块和解毒模块两种体外治疗单位联合组成：CellModule 是以中空纤维为基础的充满人肝细胞的反应器，细胞来自不适合肝移植的供肝，采用人肝细胞和非实质细胞共培养，有独立的中空纤维系统，采取分散供氧的方式。但是由于细胞来源的问题，也用过猪肝细胞代替进行研究。解毒装置采用单向白蛋白滤过系统（SPAD）以清除白蛋白结合的毒素，持续静脉－静脉血液透析滤过可以同时应用，以达到清除毒素、减少生物反应器中细胞负担、促进胆汁排泄的目的。已进行的一期临床研究表明，该系统可帮助患者过渡到肝移植，患者神经系统症状改善，尿量增加, 部分肝功能指标得到改善。

我国不同原因导致的肝衰竭患者较多，而且大部分为慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭，其治疗窗口宽的特点给生物人工肝治疗疗效观察提供了更多机会。在目前供肝十分短缺、短期内肝移植例数难以明显增加的情况下，人工肝在我国的快速发展是必然的，但作为新兴技术的确还不够成熟，值得认真研究。

参考文献（略）

作者简介：段钟平，男，1962年11月4日生，河南南阳人，主任医师、教授，首都医科大学传染病学系副主任、消化学系副主任，博士研究生导师。现任首都医科大学附属北京佑安医院副院长，北京市人工肝治疗培训中心主任。

社会工作：中国肝炎防治基金会治疗及预防技术咨询中心副主任；中国肝炎防治基金会人工肝及血液净化基金委员会主任委员；全国重型肝病及人工肝血液净化攻关协作组组长；中华医学会肝病学分会常委兼重型肝病与人工肝学组组长；中国血液净化杂志副主编，中华肝脏病杂志、中华检验医学杂志、中华医学杂志、中国实用内科杂志等十余个专业杂志的编委或常务编委，北京医药科学技术发展协会副主席，是国家863高科技项目、自然科学基金项目、留学归国人员基金课题审评专家，享受国务院政府特殊津贴。

课题、论著与成果：2002-2006北京市病毒性肝炎重大科技攻关项目负责专家；2003－2007科技部重肝科技攻关计划引导项目牵头专家；发表论文76篇，主编著作4部，副主编4部，获得卫生部科技进步二等奖1项、北京市科技进步3项，发明专利1项。

目前工作与联系：主要从事重型肝炎、肝衰竭及人工肝研究。通讯地址：北京市右安门外西头条8号，首都医科大学附属北京佑安医院；邮编100069； 电子信箱：duan2517@sohu.com

自身免疫性肝病

王贵强

北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心 (100034)

自身免疫性肝病(atutoimmune liver diseases) 包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH) ，原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC) 以及原发性硬

化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC) ⁽¹⁾。临床上有些病人的表现和上述三种疾病类似，但又有区别，其中以重叠综合征（overlap syndromes）和自身免疫性胆管炎(autoimmune cholangitis, AIC)多见。

AIH主要影响肝实质细胞，肝组织病理表现为大量CD4+T细胞和浆细胞浸润，出现界面性肝炎和肝细胞碎屑样坏死，而没有胆管的损害⁽³⁾。而PBC和PSC的主要累及胆管上皮细胞。PBC主要导致小叶间小胆管损害，而PSC则主要造成肝内和肝外胆管的破坏，最终出现特征性串珠状改变和狭窄，可以通过胆道造影诊断。PBC和PSC在疾病发展中可出现与AIH类似的肝实质细胞的炎症坏死，但主要病变的靶细胞不是肝细胞，因此，已经有学者将其单独列为胆汁淤积性疾病。

自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)可以发生在不同年龄，遗传因素是疾病发生发展以及决定治疗反应的关键。临床主要表现为慢性肝炎，个别病例表现为急性肝炎，甚至为暴发型肝炎，但较少出现胆汁淤积。实验室检查除肝脏酶学变化外，血清γ球蛋白常增加，并可检出自身抗体。肝脏组织学主要表现为界面性肝炎（界面炎）及汇管区大量浆细胞浸润。主要采用强的松单一或联合硫唑嘌呤治疗。

1. AIH的诊断

AIH的诊断包括临床症状、体征，实验室检查及肝脏病理等，同时需要排出与其相似的肝脏疾病如遗传代谢性疾病，病毒性肝炎，酒精及药物性肝病等。

实验室检查主要包括肝脏酶学如ALT, AST, GGT, ALP等；以及γ球蛋白，免疫球蛋白IgG和IgM。自身抗体的存在是AIH诊断的必要条件，自身抗体包括抗核抗体（ANA），抗平滑肌抗体（SMA）和抗肝肾微粒体抗体I型（anti-LKM1），以及抗可溶性肝/胰抗原抗体（anti-SLA/LP），抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（anti-LC-1），肌动蛋白抗体（anti-actin），以及核周抗中性粒细胞胞浆抗体 (pANCA)等。肝脏病理检查的主要特征是界面性肝炎和汇管区浆细浸润，但并非AIH特异，其阴性表现亦不能排出AIH诊断。

1. 用于鉴别诊断的积分系统

AIH诊断的评分系统有助于量化评定（如表1）。通过与AIH诊断相关的主要和次要参数的加权，得出一定的分值，对鉴别诊断有良好的作用。积分系统对AIH诊断的灵敏度达97％～100％，其排出AIH诊断的特异性为66％－92％。由于AIH有其特征性的临床表现，实验室检测和组织学特征，在临床实践中作出诊断并不困难，因此，该积分系统主要在鉴别诊断中有较大作用。

1. AIH的治疗

AIH治疗包括三部分，分别是（1）针对免疫异常：抗炎/免疫抑制剂治疗：糖皮质机素（强的松），硫唑嘌呤和熊去氧胆酸；（2）针对糖皮质激素副作用：预防和治疗骨质疏松、感染、糖尿病、胃十二指肠溃疡和神经系统异常等；（3）针对肝硬化相关并发症：预防和治疗门脉高压、肝细胞癌和肝衰竭等。

早期的随机对照研究表明，糖皮质激素治疗AIH能够改善临床和实验室指标，提高严重AIH的生存率。后续研究进一步证实，伴有肝硬化的AIH应用激素治疗同样获得满意疗效。所有应用激素治疗的病人20年存活率超过80％。由于激素应用的副作用，轻型病例是否需要应用激素治疗尚无定论，应根据病人的具体情况权衡利弊，综合考虑。

适应症选择：2002年美国指南标准见表2。

治疗疗程：

治疗终点：

停药后复发及其再治疗：

预后：

1. AIH的分型

根据自身抗体不同，可以将AIH分为三种临床类型，即I，II和III型。

表1·AIH诊断的积分系统

表2·免疫抑制剂治疗的适应症

表3·治疗药物选择

原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis, PBC)

自1950年Ahrens等首次提出原发性胆汁性肝硬变的诊断以来，PBC研究取得了较大的进展。PBC临床表现为皮肤搔痒，黄疸，血清酶升高，尤其以反映胆管上皮细胞损害的GGT和ALP升高明显，常常在黄疸出现之前。抗线粒体抗体阳性，免疫球蛋白尤其是IgM增高，可同时伴有ANA和或SMA阳性。肝脏病理特点为慢性非化脓性破坏性胆管炎。表现为肝内小叶间胆管炎症，肉芽肿形成，小胆管内胆汁淤积。PBC的治疗目前早期病例主要应用熊去氧胆酸（UDCA）治疗。晚期病人需要肝移植。

1． PBC的诊断

中年女性多见，约90％PBC发生在女性。起病缓慢，在黄疸出现前常有皮肤搔痒，一般在搔痒发生后半年至2年将出现黄疸；约25％病例搔痒和黄疸同时出现。其他表现如疲乏常常是PBC突出的症状，约68％病人主述乏力。此外。腹胀，肝区不适等也常见。由于胆汁淤积，影响脂肪吸收，可出现脂肪泻，大便次数增多。脂溶性维生素吸收障碍可致骨质软化和骨质疏松，出现病理性骨折和脊椎压缩性骨折。伴随疾病是PBC的重要表现，可同时合并干燥综合征，甲状腺疾病，关节炎，硬皮病等。

实验室检查：主要特点是GGT和ALP在疾病早期就明显增高，而ALT和AST升高幅度小于GGT和ALP。中晚期病人表现为血清胆红素增高的胆汁淤积表现，以及血脂和胆固醇增加。免疫球蛋白增高以IgM为主。特异性自身抗体为抗线粒体抗体，尤M2阳性有确定诊断价值，约90％PBC可检出AMA或M2抗体。同时可检出ANA，SMA等。肝活检病理检查表现为非化脓性、破坏性小胆管炎，可出现局灶性汇管区淋巴细胞聚集，胆管型纤维化，汇管区周围胆汁淤积，肉芽肿，和肝硬化。病理可分为四期：即I期：小胆管损害；II期：胆管增殖，肝细胞破坏；III期：肉芽肿病变，纤维化；IV期：肝硬化。

2． PBC的治疗

一般治疗：补充脂溶性维生素如维生素A，K，D，以及补充钙剂。抗炎抗纤维化抗氧化治疗：大剂量维生素C和E具有较强的抗氧化作用，可以保护肝细胞膜，同时抑制星状细胞的活化，降低纤维组织增生。可试用其他抗氧化治疗如丹参等。

熊去氧胆酸（优思弗）治疗：大量的临床资料表明，UCDA治疗PBC效果确切，尤其对黄疸没有出现的早期病人。其作用机制为（1）中和疏水性胆汁酸，防止其对肝细胞膜的破坏；（2）促进有害胆汁酸的分泌和排泄，促进胆汁酸的代谢；（3）抗氧化抗自由基作用；（4）降低胆管HLA－I类抗原的表达，抑制细胞毒T淋巴细胞对胆管的破坏；（5）抑制Th1细胞因子,增加Th2细胞因子水平,抑制浆细胞产生抗体。UCDA一般用量为15mg/kg/d，饭后服用。

免疫抑制剂治疗:目前激素及其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤等对PBC的治疗效果尚有争议。一般不主张常规应用。近来，有报道联合熊去氧胆酸和布地奈德3mg，2次/日口服治疗PBC，发现比单用UDCA效果佳，但需要大样本随机对照研究进一步证实。

肝移植：PBC肝移植一年和五年生存率分别为85％－90％和60％～70％。

原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis, PSC)

近年来随着诊断技术的发展，尤其是经皮胰胆管逆行造影（ERCP）技术的成熟，原发性硬化性胆管炎（PSC）的诊断率大大提高。PSC病因尚不清楚，病变累及肝内外胆管，主要是大中胆管，这点与PBC不同。多见于中年男性（25岁～45岁），主要临床表现常缺如，可有轻中度黄疸，腹痛和体重下降等非特异性症状和特征。病理表现早期胆管炎症，增生，晚期出现胆管梗阻，胆汁淤积，最终发展为肝硬化。PSC常伴有溃疡性结肠炎（约75％），因此有学者认为PSC病因为肠源性。

PSC的诊断主要依据影像学资料如B超和CT，或MRI，以及ERCP等。血清ALP增高的PSC病人中约70％可检出pANCA，该抗体在溃疡性结肠炎检出率为30％～40％。此外约20％－30％PSC血清ANA或SMA阳性。上述自身抗体在PSC诊断中并无特异性，只是参考。

PSC目前尚无有效药物治疗。内镜治疗和外科治疗主要解决胆管闭塞，缓解胆汁淤积造成的继发性肝细胞损害等。肝移植3年存活率为85％。

自身免疫性胆管炎 (autoimmune cholangitis, AIC)

最早Brunner于1987年研究3例临床类似PBC的患者，但AMA（-），ANA（+），IgM水平偏低而IgG水平较高，肝脏病理检查存在肝内胆管破坏、缺失和肉芽肿形成，同时可见肝脏内坏死灶，有浆细胞浸润等AIH表现，免疫抑制剂治疗有效，首次提出AIC的诊断。

AIC和PBC有诸多相似之处，如女性患者多见，胆汁淤积表现等，因此也称“AMA阴性的PBC”；又由于兼有自身免疫性肝炎的特点，故认为是“AIH/PBC重叠综合征”；有研究发现约18%的PBC患者间接免疫荧光检测AMA（-），故将这类患者称之“变异PBC”或“变异AIH”等。

目前有关AIC是否是一个独立的疾病，还是PBC发展的一个阶段尚存不同意见，AIC目前缺乏统一的诊断标准。近来研究支持PBC和AIC是同一疾病的变异类型，表现为血清抗体类型不同。有研究发现30例符合PBC临床表现但免疫荧光法检测AMA阴性的患者，经ELISA法验证，73%患者AMA-M2阳性，而316例对照均为阴性。该结果表明大部分AIC实际就是PBC，即AMA阴性的PBC。AIC和AIH，PBC，PSC共性，又有其特点，因此能否作为独立疾病仍有待研究。

AIC的诊断：1）多为女性；2）AMA（-）、抗-M2（-）但ANA（+）或抗平滑肌抗体（+）；3）血清免疫球蛋白IgG、IgM均升高；4 ）ALT和AST大于正常2～5倍，ALP和GGT升高；6）病理学检查，轻度的肝实质炎症，胆管缺失或损伤伴有汇管区的炎症和坏死；7）肝外表现：合并干燥综合征、红斑狼疮、溃疡性结肠炎等；8）排除其它肝病。

其中AMA（-），AST水平更高，和低水平IgM是其区别于PBC的主要鉴别点。

AIC的治疗：由于AIC同时具有AIH和PBC的特点，因此治疗联合免疫抑制剂和熊脱氧胆酸，但治疗反应较差，一般需要较长疗程和较大剂量。疗程为5～7年。

重叠综合征(overlap syndromes)

重叠综合征是指AIH和PBC，或AIH和PSC,或PBC 和PSC之间的重叠，兼有两种疾病的表现。PBC/AIH重叠综合征曾经有学者认为是AIC，但真正重叠综合征是兼有二者的特点。

AIH和PBC重叠综合征临床最常见，其诊断在下列中各自有2项符合即可诊断。

AIH: 1) ALT大于正常5倍;

2) 血清IgG增高2倍或抗SMA阳性

3) 肝活检显示中重度的汇管区和/或界面淋巴细胞性碎屑坏死。

PBC：1) ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍；

2)

1)

2)

AMA阳性

3) 肝活检明显的胆管损害。

此外，AIH和PSC，AIC，PBC和PSC等均可重叠，使临床诊断和治疗复杂，需要充分了解各自特点进行相应的处理。

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14. Beuers U. Hepatic overlap syndromes. Journal of Hepatology 42 (2005) S93–S99

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肝衰竭诊疗指南解读

王宇明

400038 重庆，第三军医大学全军感染病研究所

2006年10月出台的《肝衰竭诊疗指南》（以下简称《指南》）是我国第一部有关肝衰竭的指南。国际上迄今为止仅见美国肝病联合会（AASLD）于2005年5月出台的有关《急性肝衰竭处理》的意见书，且范围局限。因此，我国的《指南》应属最为全面和广泛地反映了肝衰竭的临床诊疗现状。该《指南》由中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会的肝衰竭与人工肝学组组织撰写，先后经两个学会多次广泛征求意见，历时1年余，终于出台。现将有关热点内容解读如下。

一、关于《指南》的总体构思

近年，国际上对肝衰竭的研究日益重视。最显著的标志，是美国于2000年成立了肝衰竭研究小组（ALFSG），并作了大量工作；国际上有关急性肝衰竭过程的相继出台^[1-3]；在各种肝病会议上及相关杂志中肝衰竭始终是重要内容。据不完全统计，近年我国的肝衰竭发病率和发病数有增无减，反映出病毒性肝炎（主要是乙型肝炎）所致重症化居高不下，而中毒、感染及外伤所致肝衰竭明显增多。为此，根据我国临床的实际需要，制订有关肝衰竭的诊疗指南，是必要的。

《指南》的制订中，突出了以下特色：①在我国首次从肝衰竭而不是重型肝炎角度制订指南，从而拓宽了视野，突出了使用性；②始终遵循了循证医学的原则，即只要可能推荐意见均有文献依据，并将证据分为3个级别，4个等级；③反映了国内外肝衰竭研究的最新进展，针对本领域争议较多的特点，尽量求大同，存小异，力求反映当前专业学术界的最新共识；④由于篇幅限制，扼要反映了有关肝衰竭的定义和诱因、肝衰竭的分类和诊断、肝衰竭的治疗等3个相对独立而又相互关联的部分。

二、关于肝衰竭的定义和诱因

一个值得关注的现象是，国外多称肝衰竭（liver failure）^[4-16]，而国人多称肝功能衰竭^[17-19]。究其原因，可能与国外较看重整个肝脏，而国内较看重肝脏功能。由此联想到，在重症肝病研究的着眼点上，欧美国家较重视肝衰竭这一病理生理过程，而我国与日本等亚洲国家则较重视重型肝炎（日本称剧症肝炎）的这一临床诊断^[20，21]。考虑到肝衰竭实为复杂的临床症候群，故《指南》的定义突出显示了它的多样性。

有关肝衰竭病因组成的差异，是多年来注意到的现象，也曾被认为是我国难以与国际接轨甚至是不可能接轨的主要原因。《指南》较为详细地列举了肝衰竭的各种原因，也指出了国内外的病因学差异。然而，同时还应看到，随着全球化的进程，众多差异正在缩小。例

如，我国对乙酰氨基酚等西药中毒所致肝衰竭逐渐增多，而国外中药所致肝衰竭亦见增加；反之在病毒性方面，国内HIV与HBV或HCV混合感染所致肝衰竭正在增加，而国外由于亚裔的大批移民，HBV所致肝衰竭亦在增多。正如Polson等^[3]在AASLD有关ALF处理的指南中所指出的，ALF的病因是最好的预后指征之一。既然肝衰竭包括了以肝坏死为主和失代偿为主的两大类症候群，同时ALF的病因亦各不相同，这说明肝衰竭本身就是异质性的群体，就没有必要强调病因与接轨的关系了。同时，这种病因在预后上的差异更反映了针对病因的特异性治疗之重要性。

三、关于肝衰竭的分类和诊断

多年来，有关肝衰竭的分类和诊断一直是国内外讨论的核心内容。争执的焦点主要有：

１. 对肝衰竭命名和分型方法不一致，在命名方面有多种名称，如急性肝衰竭（ALF、AHF）、暴发性肝衰竭（FLF、FHF），在分型上有急性肝衰竭（暴发型肝衰竭）、亚急性肝衰竭（亚暴发性肝衰竭），在分期上有超急性（＜７日）、急性（如≤10日、≤14日及≤４周等）、亚急性（如＞10日、＞14日及＞４周等）、缓发性肝衰竭（Late onset hepatic failure, LOHF）及慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure, ACLF）等^[18，19]。

２. 对临床诊断命名不统一。如前所述，我国和日本较为重视临床诊断，如日本根据有或无肝性脑病分别称为剧症肝炎（fulminant hepatitis）和重症肝炎。我国则统称重型肝炎。欧美国家只有暴发性肝炎一种临床诊断，常常特指病毒所致以炎症反应为主要特征的急性肝衰竭。虽然暴发性肝炎属急性肝衰竭范畴，但急性肝衰竭并不都是暴发性肝炎。鉴于肝衰竭包括急性和慢性肝衰竭，其相应临床诊断如何命名，尚无统一意见。

3. 对是否将肝性脑病列为肝衰竭必备条件，意见尚不统一。从肝衰竭的完整过程及早期防治看，将非脑病纳入是必要的；但从救治疗效及预后看又须将其分开，因为二者是有显著差异的。

4. 对过去肝病史的认识不一。如果严格定义急性和亚急性肝衰竭的“过去无肝病史”，那么有慢性肝病史者（我国乙型肝炎的九成以上为母婴传播所致，均可列入此类）如何命名？如对于急性肝衰竭和亚急性肝衰竭（大致相当于我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎），我国学者严格定义为过去无肝病史（包括HBV携带史），而欧美等国则更看重本次发作，而将过去的隐性感染，甚至一过性显性发作忽略不计。国外^[22，23]将HBV慢性携带者发生肝炎突发（hepatitis flares）、慢性乙型肝炎发生再活化（reactivation）、丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染及从HBeAg到抗-HBe的血清学转换等所致肝衰竭均列入急性肝衰竭范畴，这与我国的分类方法颇不一致。究其原因，系国外对乙型肝炎的隐性肝病过程常常忽略不计，只要HBV携带者过去无明显肝病发作史，本次发病为急性起病，即可列入急性肝衰竭范畴。分析我国与国外分类的差异，在于我国更强调乙型肝炎慢性化和重症化的连续发展过程，而国外更看重本次急性发作的影响。

尽管存在以上分歧，但国际上学术界已趋于统一。主要表现在对以上分歧点逐渐趋于一致：①在命名和分型方面，命名已趋于简化为急性肝衰竭（包括急性和亚急性）和慢性肝衰竭（包括慢加急性和慢性失代偿性）两大类；分型更趋于简化，AASLD指南明确指出，过去用于区分病程长短的名词（如超急性、急性及亚急性）已主张不用；②在临床诊断方面，由于肝衰竭病因众多，极难取得统一，只能采用临床诊断（如急性重型乙型肝炎）与病理生理诊断（如急性肝衰竭）相结合的办法，这在本指南中已得到反映；③有关肝性脑病是否作为肝衰竭必备条件，目前倾向于酌情处理，即急性肝衰竭仍应作为必备条件（但早期病例可无肝性脑病），而慢性肝衰竭则以肝失代偿为主要表现，不一定有肝性脑病^[5-11]。

关于肝衰竭的病理改变，目前较为公认的有肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝硬化，在临床表现方面，前者主要表现急起全身症状如黄疸、肝性脑病以非氮质性为主，而腹水、感染、低蛋白血症及门静脉高压症状出现较迟，后者则主要表现为肝功能失代偿，如明显门静脉高压如腹水、低蛋白血症、上消化道出血、自发性腹膜炎、发作性肝性脑病等。Sherlock

等将两类肝衰竭的差异作过比较（见表），意见是一致的。